Estrutura química e biossíntese
O hormônio é sintetizado nas células beta (células $\beta$) das ilhotas de Langerhans do pâncreas. O processo ocorre no complexo de Golgi e compreende várias etapas:
- Formação da pré-pró-insulina.
- Conversão em pró-insulina — uma única cadeia polipeptídica longa, onde as futuras cadeias A e B estão conectadas pelo peptídeo C de ligação (proteína C).
- Maturação por proteólise: as enzimas clivam o peptídeo C nos locais de junção (onde se encontram resíduos pareados de arginina e lisina).
A molécula madura consiste em duas cadeias: a cadeia A (21 resíduos de aminoácidos) e a cadeia B (30 resíduos). A estrutura espacial é estritamente estabilizada por ligações dissulfeto entre os resíduos de cisteína: duas intercadeias e uma intracadeia (dentro da cadeia A). O hormônio ativo pronto é empacotado em grânulos e liberado por exocitose.
Fisiologia da secreção
Em condições normais, a secreção tem caráter pulsátil com intervalos de 15 a 30 minutos. O principal estímulo para a liberação do hormônio é o aumento dos níveis de glicose no sangue.
Cascata molecular na célula $\beta$:
- A glicose penetra no interior da célula através do transportador independente de insulina GLUT-2.
- Durante o metabolismo da glicose, a concentração intracelular de energia na forma de ATP aumenta drasticamente.
- O excesso de ATP bloqueia os canais de potássio sensíveis ao ATP, o que interrompe a saída de íons $K^+$ e causa a despolarização da membrana celular.
- A despolarização abre os canais de cálcio dependentes de voltagem. Os íons $Ca^{2+}$ entram rapidamente no citoplasma a favor do gradiente de concentração.
- O aumento dos níveis de cálcio desencadeia a exocitose das vesículas com o hormônio pronto para a corrente sanguínea.
Além disso, a produção é estimulada pelo sistema nervoso parassimpático (via receptores colinérgicos $M_3$), aminoácidos e incretinas (por exemplo, GLP-1). O sistema simpático (via receptores alfa-2 adrenérgicos) e a somatostatina, pelo contrário, inibem a increção.
Farmacodinâmica e aparato receptor
A insulina exerce um pronunciado efeito anabólico: estimula a síntese de proteínas, gorduras e glicogênio. Seu principal efeito é hipoglicêmico (redução do açúcar no sangue).
O hormônio atua através de um receptor específico na membrana das células-alvo. O receptor consiste em duas subunidades $\alpha$ (externas, que se ligam ao ligante) e duas subunidades $\beta$ (transmembrana). A ligação da molécula às subunidades $\alpha$ causa a autofosforilação das subunidades $\beta$. O complexo mergulha no citoplasma (endocitose), desencadeando uma cascata de reações:
- Via de transporte: é estimulada a síntese e a translocação para a membrana de proteínas transportadoras GLUT-4, que asseguram a captação de glicose pelo tecido adiposo e tecido muscular estriado esquelético (por difusão facilitada).
- Via metabólica: as enzimas intracelulares são ativadas. A hexoquinase fosforila a glicose, «prendendo-a» dentro da célula. A piruvato quinase e a fosfofrutoquinase intensificam a glicólise, enquanto a glicogênio sintase inicia a formação de reservas de glicogênio.
Nota: O cérebro recebe glicose independentemente da insulina através do transportador GLUT-1.
Preparados de insulina na prática clínica
No diabetes melito tipo 1 (deficiência absoluta), os medicamentos são prescritos por toda a vida. No diabetes tipo 2 (deficiência relativa), eles são utilizados quando os agentes sintéticos orais são ineficazes ou em casos graves.
Historicamente, utilizavam-se insulinas animais (suína, bovina), mas devido a impurezas proteicas (pró-insulina, glucagon), elas frequentemente causavam alergias. Hoje, o padrão são os medicamentos de insulina humana recombinante. Eles são administrados exclusivamente por via parenteral.
Classificação por duração de ação:
- De ação rápida: começam a agir após 30 min, duração total de 4 a 6 horas. São utilizados para o tratamento sistemático e reversão do coma diabético (administração intravenosa é aceitável).
- De duração intermediária: agem por 8 a 12 horas.
- De ação prolongada: o efeito dura de 20 a 30 horas.
Para criar formas prolongadas, o hormônio é precipitado com protamina ou são adicionados íons de zinco. As suspensões resultantes criam um "depósito" subcutâneo, de onde a substância é absorvida gradualmente. Importante: é estritamente proibido administrar suspensões por via intravenosa!
Efeitos colaterais e estados de emergência
O principal perigo da insulinoterapia é a hipoglicemia, que ocorre em caso de sobredose do medicamento ou ingestão insuficiente de carboidratos com os alimentos. A forma grave evolui para o coma hipoglicêmico (perda de consciência, convulsões, insuficiência cardiovascular).
Para prestar atendimento de emergência no coma, administram-se por via intravenosa 20 a 40 ml de solução de glicose a 40% (volume máximo permitido de 100 ml). Outros efeitos colaterais incluem reações alérgicas e lipodistrofias locais (distúrbios do tecido adiposo nos locais de injeções frequentes).
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Quais são os modernos análogos de insulina humana recombinante de ação ultrarrápida?
Os modernos análogos de insulina de ação ultrarrápida são representados por moléculas quimicamente modificadas que não formam agregados em solução. Estes incluem:
- Insulina lispro — modificação com inversão da sequência de aminoácidos nas posições 28 e 29 da cadeia B.
- Insulina aspart — análogo que previne a formação de dímeros e hexâmeros.
- Insulina glulisina — medicamento com princípio de ação semelhante.
Esses medicamentos permanecem na forma monomérica, o que garante sua rápida absorção. O início de sua ação é observado após 5 a 15 minutos, e a duração total do efeito é de 4 a 5 horas.
Qual é o algoritmo completo de atendimento médico no coma hipoglicêmico grave?
O atendimento médico em estado hipoglicêmico grave consiste na administração intravenosa de emergência de solução hipertônica de glicose. O algoritmo passo a passo completo para reversão do coma hipoglicêmico grave não está apresentado nos materiais. O diagnóstico do estado fora do hospital é difícil devido ao rápido desenvolvimento, portanto, para a verificação do diagnóstico, é importante a presença da caderneta do paciente com diabetes melito. Laboratorialmente, a patologia é confirmada por níveis reduzidos de glicose no sangue com densidade urinária normal e ausência de glicose e acetona na urina.
Quais são as indicações clínicas absolutas para a prescrição de insulinoterapia no diabetes melito tipo 2?
Os materiais indicam as seguintes bases para a prescrição de insulinoterapia no diabetes melito tipo 2:
- ineficácia de agentes sintéticos orais ou ausência de resultado ao utilizar altas doses;
- sintomas pronunciados de descompensação do metabolismo de carboidratos;
- ausência de redução da HbA1c em pelo menos 1,5% ou de alcance do nível-alvo após 3 a 6 meses de terapia com combinação de 2 ou 3 medicamentos;
- planejamento de gravidez e período de gestação em pacientes com diabetes melito tipo 2.
Para memorizar a cascata de secreção na célula $\beta$, a cadeia GAC-DCE ajudará: Glicose entrou $\rightarrow$ ATP aumentou $\rightarrow$ Canal de potássio fechou $\rightarrow$ Despolarização da membrana $\rightarrow$ Canal de cálcio abriu $\rightarrow$ Exocitose de insulina.
Questões de aulas e exames
Por que os medicamentos de insulina não são fabricados em comprimidos?
A insulina tem natureza polipeptídica. Na administração oral, ela é completamente destruída pelas enzimas do trato gastrintestinal em aminoácidos inativos, antes de conseguir alcançar a circulação sistêmica.
Qual é a diferença entre os transportadores GLUT-1, GLUT-2 e GLUT-4?
O GLUT-1 garante a nutrição basal do cérebro e independe da insulina. O GLUT-2 atua como sensor do nível de açúcar nas células $\beta$ do pâncreas. O GLUT-4 é um transportador dependente de insulina que capta glicose nos músculos e tecido adiposo apenas quando os receptores são estimulados pelo hormônio.
É possível administrar insulinas de ação prolongada por via intravenosa para um efeito rápido?
Categoricamente não. As formas prolongadas são suspensões amorfas ou cristalinas (com adição de zinco ou protamina). Elas são administradas apenas por via subcutânea ou intramuscular. Apenas medicamentos de ação rápida podem ser administrados por via intravenosa.
O que mais estudar sobre o tema
- O papel do peptídeo C no diagnóstico da função incretória do pâncreas
- Graus de purificação de insulinas animais: preparados monopico e monocomponentes
- Patogênese da cetoacidose diabética e das angiopatias diabéticas
- Influência do sistema nervoso autônomo na secreção das ilhotas de Langerhans
- Diferenças entre deficiência absoluta e relativa de insulina
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