Terapia de reposição hormonal na menopausa

Fisiologia e sintomas da deficiência de estrogênio

O período reprodutivo da mulher dura cerca de 30 a 35 anos e é caracterizado pela influência cíclica dos hormônios sexuais sobre os órgãos-alvo. Por volta dos 50 anos, a função ovariana diminui e seu papel na síntese hormonal torna-se insignificante. Na menopausa, a principal fonte de estrogênios (estrona e estradiol) passa a ser a aromatização periférica da androstenediona, que ocorre no tecido adiposo e nas glândulas suprarrenais.

A crescente deficiência de estrogênio desencadeia uma cascata de alterações climatéricas:

• Vasomotoras: ondas de calor, calafrios, sudorese excessiva, dores de cabeça, taquicardia e labilidade da pressão arterial (hipo ou hipertensão).
• Emocionais e vegetativas: irritabilidade, ansiedade, estados depressivos, astenia e diminuição da libido.
• Tróficas: distúrbios urogenitais (secura, disúria) e alterações dermatológicas (secura da pele, rugas, unhas quebradiças).
• Metabólicas sistêmicas: consequências tardias na forma de aterosclerose, doença arterial coronariana (DAC) e osteoporose.

Metas do tratamento

A prescrição de medicamentos hormonais atende a dois objetivos globais:

1. Objetivo terapêutico: alívio rápido dos sintomas atuais. Inclui a correção das manifestações neurovegetativas (sudorese, ondas de calor), eliminação de problemas psicológicos e cosméticos, bem como o tratamento do desconforto urogenital.
2. Objetivo preventivo: prevenção de complicações sistêmicas tardias, principalmente osteoporose e doenças cardiovasculares.

Nota histórica

A evolução das abordagens para o tratamento do climatério percorreu um longo caminho:

• Período pré-científico: as primeiras menções aos sintomas são encontradas em papiros egípcios (1500 a.C.).
• Início do estudo científico: o primeiro trabalho científico apareceu em 1710 em Magdeburg. Mais tarde, em 1857, o ginecologista inglês Titl associou pela primeira vez os sintomas do climatério à «involução ovariana».
• Era da organoterapia: em 1893, a injeção subcutânea de extrato ovariano foi utilizada pela primeira vez para corrigir distúrbios emocionais.
• Era dos medicamentos industriais: nas décadas de 1920–1930, iniciou-se o desenvolvimento de métodos para a obtenção de estrogênios. Em 1928, o primeiro medicamento «Progynon» (extrato altamente purificado da urina de gestantes) surgiu na Alemanha. E em 1942, o «Premarin» (estrogênios equinos conjugados) foi registrado nos EUA, marcando o início do uso generalizado da TRH.

Classificação dos medicamentos de TRH

Dependendo da situação clínica, diferentes grupos de hormônios são utilizados por via oral ou parenteral:

• Preparações de estrogênio: $17\beta$-estradiol em formas transdérmicas (adesivo «Climara», géis «Estrogel» e «Divigel») e estrogênios conjugados (medicamento «Premarin»).
• Medicamentos combinados (estrogênio + progestogênio): combinam o estradiol com um componente progestogênico de ação sistêmica. Exemplos de combinações: com dienogeste («Climodien»), com levonorgestrel («Climonorm»), com ciproterona («Climen») e $17\beta$-estradiol com drospirenona («Angeliq»).
• Preparações de progestogênios: tibolona («Livial»), que possui atividade tecidual específica.

Princípios de prescrição: monoterapia vs. combinação

A escolha entre estrogênios isolados e a combinação depende estritamente da presença do útero na paciente.

A monoterapia com estrogênio é indicada exclusivamente para mulheres com o útero removido (histerectomia prévia). Os medicamentos são prescritos de forma contínua ou cíclica (com uma pausa de 7 dias) por via oral ou transdérmica.

A terapia combinada é obrigatória em caso de útero intacto (preservado). O uso de estrogênios isolados nesse caso aumenta drasticamente o risco de hiperplasia e câncer de endométrio. A adição de progestogênio protege a mucosa contra a proliferação excessiva e induz a sua transformação secretora. Os efeitos secretores mais pronunciados são proporcionados pelo dienogeste e pelo levonorgestrel.

Características farmacológicas da tibolona

Merece destaque especial a tibolona, um medicamento utilizado em monoterapia que não requer a administração adicional de estrogênios.

Por sua natureza, é um pró-fármaco. Após a administração oral, é metabolizado para formar compostos com três tipos de atividade simultâneas: estrogênica, progestogênica e androgênica. O componente androgênico proporciona efeitos clínicos adicionais: melhora o bem-estar, atenua as ondas de calor e aumenta o desejo sexual (libido).

Ao mesmo tempo, a tibolona é segura para a glândula mamária. Ela exerce um efeito antiproliferativo devido à inibição seletiva da enzima sulfatase no tecido mamário. Isso perturba a dessulfatação da estrona e bloqueia a formação de sua forma metabolicamente ativa.

Questões de aulas e exames

O que mais estudar sobre o tema

• Mecanismos de desenvolvimento de distúrbios vasomotores na deficiência de estrogênio
• Farmacocinética das formas transdérmicas de $17\beta$-estradiol
• Característica comparativa dos progestogênios (dienogeste, levonorgestrel, drospirenona) na composição da TRH
• Mecanismo de ação do raloxifeno na prevenção da osteoporose na pós-menopausa

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