Clasificación y estructura de los péptidos tímicos
Las hormonas de la glándula timo estánrepresentadas por varios grupos de moléculas polipeptídicas que se aislaron a partir de extractos tímicos.
- Timulina. Su nombre histórico es factor humoral tímico (FTS). Es un nonapéptido (9 residuos de aminoácidos) con un peso molecular de 847 Da. La estructura de su molécula está altamente conservada y es idéntica en diferentes mamíferos. En la sangre circula unida a una proteína transportadora grande (40–50 kDa). Curiosamente, el gen estructural de esta hormona aún no ha sido identificado. Tras la timectomía, la timulina desaparece por completo del torrente sanguíneo, ya que no existen otras fuentes de su síntesis.
- Timosinas. Grupo de factores descubierto por A. Goldstein en 1967. La más estudiada es la $\alpha_1$-timosina (28 aminoácidos, peso 3108 Da). No se sintetiza desde cero, sino que se escinde a partir de una proteína intracelular más grande, la protimosina $\alpha$ (113 residuos), ampliamente distribuida en el organismo y encargada de la remodelación de la cromatina. El procesamiento se lleva a cabo con la participación de la asparaginil endopeptidasa lisosomal.
- Timopoyetinas (I y II). Moléculas de 49 aminoácidos que difieren en tan solo tres residuos (en las posiciones 1, 2 y 43). La timopoyetina I influye en mayor medida en la conducción neuromuscular, mientras que la timopoyetina II afecta a las células T. En la medicina moderna y en la investigación, en lugar de las moléculas enteras, se emplea el timopentina, un pentapéptido sintético activo (segmento de cinco aminoácidos del 32 al 36).
- Factor humoral tímico. Fármaco complejo cuya fracción activa es el péptido sintético $\gamma_2$. En la sangre circulante normalmente está ausente, pero se utiliza de forma clínica para el tratamiento de tumores y la hepatitis B.
Mecanismos de secreción y función biológica
La síntesis de timulina, $\alpha_1$-timosina y timopoyetinas es llevada a cabo por las mismas células epiteliales subcapsulares y medulares. Estas células también expresan el gangliósido GQ y producen neuropéptidos. La liberación de hormonas a la sangre se produce mediante exocitosis dependiente de calcio.
Una vez en la sangre periférica, las hormonas tímicas actúan sobre dianas específicas fuera del timo. Su objetivo principal son los «graduados» recientes del timo (linfocitos T que ya han salido a la periferia pero que todavía no se han convertido en células T naïves plenamente competentes).
Efectos biológicos más importantes:
- Aumento de la síntesis de interleucina-2 (IL-2) por parte de las células T activadas.
- Incremento de la expresión de receptores para IL-2.
- Estimulación de la actividad de las células asesinas naturales (células NK).
- Efecto indirecto sobre macrófagos, linfocitos B y células dendríticas (demostrado para la $\alpha_1$-timosina).
Regla clave: estos factores por sí solos no son capaces de desencadenar el proceso de diferenciación de los linfocitos T. Tan solo inducen la expresión de marcadores de madurez en la superficie de las células precursoras.
Dinámica relacionada con la edad y significado clínico
El nivel de hormonas tímicas en la sangre humana experimenta cambios significativos relacionados con la edad. Tomando a la timulina como ejemplo, se puede seguir una clara dinámica:
- El pico de concentración se observa en la infancia (5–10 años).
- El descenso se vuelve pronunciado hacia los 36 años.
- La estabilización en un nivel mínimo tiene lugar a los 80 años.
Precisamente este déficit hormonal tímico relacionado con la edad condiciona la disminución de la actividad de las células T en los adultos mayores (en primer lugar, se reduce su capacidad para producir IL-2).
Para corregir alteraciones relacionadas con la edad de este tipo, así como para el tratamiento de estados de inmunodeficiencia inducidos, se emplean con éxito análogos sintéticos de las hormonas tímicas (por ejemplo, el timopentina sintético). Además, las hormonas tímicas no actúan de forma aislada; se ha demostrado su relación bidireccional con el eje hipotalámico-hipofisario-gonadal y otras glándulas de secreción interna.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué medicamentos farmacológicos basados en extractos tímicos y análogos sintéticos existen?
Existen preparados complejos naturales de timo y análogos peptídicos sintéticos.
Entre los preparados naturales se encuentran:
- Timalina, un fármaco complejo obtenido mediante el método de extracción con ácido acético.
- Timosina, un preparado complejo obtenido según una técnica modificada de obtención de timosina V.
Los análogos sintéticos incluyen:
- Timogeno (L-Glu-L-Trp), un dipéptido, alfa-glutamil-triptófano.
- Timodepresina, un dímero de isómeros D de los mismos aminoácidos unidos mediante un enlace gamma.
- Bestim, un dímero de D-Glu y L-Trp unidos mediante un enlace gamma.
- Neogeno, un péptido trimérico: a un dímero L idéntico al timogeno se le añade un residuo de leucina en el extremo N-terminal.
- Imunofán, un hexapéptido sintético creado sobre la base de un fragmento activo de la timopoyetina.
- Timopentina, un pentapéptido sintético activo correspondiente a los residuos 32–36 de las timopoyetinas.
¿Qué vías de señalización intracelular se activan en los linfocitos ante la acción de las hormonas tímicas?
La acción de las hormonas tímicas en los linfocitos se lleva a cabo a través de su influencia sobre el sistema de nucleótidos cíclicos. En particular, la alteración del nivel intracelular de AMPc regula la actividad celular: su elevación provoca un debilitamiento de las funciones de los linfocitos T, lo cual es análogo a un estado de déficit de hormonas tímicas. En las fuentes no se describen otras cascadas de señalización intracelular específicas activadas directamente por las hormonas tímicas.
Para recordar que el timopentina es un análogo artificial de la timopoyetina, presta atención a las raíces de las palabras: la molécula de la timoPOYETINA es bastante larga (49 residuos), mientras que en la clínica se utiliza un PENTApéptido corto (5 residuos), el timoPENTIN.
Preguntas de clases y exámenes
¿Son capaces las hormonas del timo de inducir directamente la diferenciación de los linfocitos T?
No, no son capaces. Su acción principal consiste en la inducción de la expresión de marcadores de células T maduras en la superficie de precursores ya existentes.
¿De dónde proviene la $\alpha_1$-timosina en el organismo?
Se forma mediante la escisión del fragmento N-terminal de la proteína intracelular Protimosina $\alpha$ con la participación de la asparaginil endopeptidasa lisosomal. Este proceso es activo en el timo, pero también se ha detectado en el sistema nervioso.
¿Desaparecen todas las hormonas del timo de la sangre tras la extirpación de la glándula timo?
No. Tras la timectomía, solo la timulina desaparece por completo de la circulación. El nivel de $\alpha_1$-timosina y timopoyetinas puede disminuir, pero no siempre cae a cero.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de apoptosis y necrosis de las células del sistema inmunitario
- El papel de la apoptosis en el proceso de selección de los linfocitos T
- Funciones intracelulares de la protimosina $\alpha$ en la remodelación de la cromatina
- Interacción del timo con el eje hipotalámico-hipofisario-gonadal
- Uso clínico de péptidos tímicos sintéticos (TGF$\gamma_2$, timogeno)
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