Diferencia entre apoptosis y necrosis
La apoptosis es una muerte celular «silenciosa» y dependiente de energía. Durante el proceso de muerte, el linfocito se arruga, pierde las microvellosidades y su membrana forma vesículas, pero conserva totalmente su integridad. El ADN se degrada de forma estrictamente ordenada. Al final, de la célula se desprenden cuerpos apoptóticos, que son fragmentos nucleares rodeados por una membrana intacta.
Estos cuerpos son fagocitados de inmediato, por lo que el contenido celular no se vierte en los tejidos y no causa inflamación.
En la necrosis (por ejemplo, por hipoxia o la acción de toxinas), la célula se hincha, su membrana se rompe y las enzimas y el ADN se vierten al espacio intercelular. Este es un proceso pasivo que siempre va acompañado de una marcada reacción inflamatoria.
Principales vías de activación de la apoptosis
El programa de muerte celular puede activarse a través de dos rutas principales que finalmente se cruzan.
- Mecanismo mitocondrial (intrínseco). Se desarrolla ante el daño mitocondrial. Las proteínas proapoptóticas de la familia Bcl-2 (como Bax y Bak) forman poros en la membrana mitocondrial. El citocromo c y el factor Apaf-1 se liberan al citosol. Al unirse al ATP, forman un complejo multimérico, el apoptozoma, que activa la caspasa 9 iniciadora.
- Mecanismo de receptores (extrínseco). Se lleva a través de «receptores de muerte» de membrana (Fas, TNF-R1, DR4/5/6) al unirse con sus ligandos (FasL, TNF, TRAIL). Los dominios intracelulares de los receptores fijan proteínas adaptadoras (FADD, TRADD) para formar el complejo DISC. Este complejo convierte la procaspasa 8 en la caspasa 8 activa.
Las vías pueden interactuar. Por ejemplo, la vía de los receptores es capaz de estimular al factor Bid, el cual activa adicionalmente el mecanismo mitocondrial de destrucción.
Fase efectora y destrucción celular
Ambas vías iniciales convergen en la activación de la caspasa 3, la principal proteasa ejecutora. Esta actúa sobre numerosas estructuras celulares (hasta 280 dianas), haciendo que el proceso sea irreversible:
- Dianas nucleares: la escisión de la enzima CAD provoca el corte internucleosomal del ADN. La destrucción de la PARP bloquea la capacidad de reparación.
- Dianas citoplasmáticas: la acción sobre la gelsolina y las quinasas de adhesión focal altera el citoesqueleto celular, provocando su contracción.
La célula muere ya sea por la destrucción directa del aparato genético o por el agotamiento total de las reservas de energía gastadas en los intentos de reparar el ADN roto.
El papel de la apoptosis en la inmunidad adaptativa
La apoptosis es la principal herramienta de control de calidad y número en el sistema inmunitario. Regula a los linfocitos en todas las etapas de su vida:
- Durante la formación: se destruyen las células sobrantes y se eliminan los clones con defectos en el ensamblaje de los receptores de reconocimiento de antígenos.
- Durante la selección: los linfocitos T que no son capaces de reconocer sus propios complejos péptido-MHC mueren por la ausencia de señales (por «defecto»). Aquellos que los reconocen de forma demasiado agresiva son destruidos mediante apoptosis por activación para prevenir reacciones autoinmunitarias.
- Durante la respuesta inmunitaria: los linfocitos B con baja afinidad por el antígeno mueren, cediendo su lugar a clones más fuertes.
- En la fase de reposo: tras vencer la infección, las células efectoras que ya han cumplido su función y los linfocitos viejos son eliminados para mantener la homeostasis tisular.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué caspasas se consideran iniciadoras y cuáles efectoras?
Las caspasas iniciadoras son la 8 y la 9, mientras que las efectoras (ejecutoras) son la 3, la 6 y la 7.
- Caspasas iniciadoras: desencadenan el proceso de apoptosis. La caspasa 8 se activa en la vía de los receptores y la caspasa 9 en la vía mitocondrial.
- Caspasas efectoras: llevan a cabo la destrucción directa de las estructuras celulares. Su principal representante es la caspasa 3, y con menos frecuencia participan las caspasas 6 y 7 en este proceso.
¿Qué proteínas de la familia Bcl-2 tienen acción antiapoptótica?
Tienen acción antiapoptótica las siguientes proteínas de la familia Bcl-2: Bcl-2, Bcl-X_L y Mcl-1.
Estas desempeñan un papel decisivo en la regulación de la permeabilidad de la membrana mitocondrial, inhibiendo la formación de poros transmembrana. Estos factores se unen a las proteínas proapoptóticas (formando dímeros con ellas) y bloquean el mecanismo mitocondrial de activación de la apoptosis, previniendo la salida del citocromo c al citosol.
¿Qué patologías autoinmunitarias se desarrollan debido a defectos en la apoptosis de los linfocitos?
Debido a defectos en la apoptosis de los linfocitos se desarrollan:
- Síndrome linfoproliferativo autoinmunitario (síndrome de Canale-Smith): se produce por defectos en el receptor Fas, el ligando Fas o las caspasas 8 y 10, lo que altera la apoptosis mediada por receptores y conduce a procesos autoinmunitarios e hiperproliferación linfocitaria.
- Síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X: se caracteriza por mononucleosis infecciosa, linfoproliferación, disinmunoglobulinemia o hipogammaglobulinemia.
- Lupus eritematoso sistémico (LES): puede desarrollarse cuando la fagocitosis de fragmentos de ADN es excesivamente intensa, lo que activa los TLR intracelulares y desencadena procesos patológicos que conducen a una patología autoinmunitaria sistémica.
¿Qué inhibidores intracelulares de la apoptosis (IAP) existen?
Los inhibidores intracelulares de la apoptosis de la familia IAP (Inhibitors of apoptosis) incluyen las proteínas de la familia BIRC. Su hiperexpresión es característica de ciertos antígenos tumorales.
Cómo recordar las caspasas principales: la 9 inicia la apoptosis desde el interior (es parecida a una espiral enrollada dentro de la célula, las mitocondrias), la 8 actúa desde el exterior (dos círculos como el receptor y el ligando), y la 3 es la efectora, «corta» todo a su paso (como una cuchilla).
Preguntas de clases y exámenes
¿Cuál es la diferencia principal entre apoptosis y necrosis?
La apoptosis es un proceso activo y consumidor de energía en el que se conserva la membrana celular y no hay inflamación. La necrosis es una destrucción pasiva acompañada de la ruptura de la célula y una fuerte reacción inflamatoria de los tejidos.
¿Cómo saben los macrófagos que deben fagocitar la célula?
Durante la apoptosis, aparece fosfatidilserina en la superficie externa de la membrana, la cual está oculta en la capa interna en una célula sana. Esto sirve como una señal de «cóememe» para los receptores de los fagocitos.
¿Por qué es necesaria la apoptosis en la selección negativa de linfocitos?
Es necesario para la destrucción de clones autorreactivos. Si un linfocito reacciona de manera demasiado activa contra las propias proteínas del organismo, se desencadena la apoptosis por activación, lo que protege contra el desarrollo de enfermedades autoinmunitarias.
Qué más repasar sobre el tema
- Estructura y funciones de las proteínas de la familia Bcl-2 (factores pro y antiapoptóticos)
- Estructura molecular de la apoptosoma y del complejo DISC
- El papel de la ceramida y otros metabolitos de la esfingomielina en la regulación de la proliferación
- Mecanismo de activación de los receptores tipo Toll (TLR) ante una fagocitosis ineficaz de los cuerpos apoptóticos
- Citólisis mediada por contacto: mecanismo de perforinas y granzimas en la destrucción de células Diana
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