Órganos de desarrollo de células B en diferentes especies
La localización anatómica de la maduración primaria de los linfocitos B varía radicalmente según la especie del organismo vivo.
- En humanos y roedores: No existe un órgano específico similar a la bolsa. Toda la etapa inicial de maduración ocurre directamente en la médula ósea. Las fases finales de la diferenciación se desarrollan ya en los órganos linfoides secundarios (por ejemplo, en el bazo y los ganglios linfáticos).
- En rumiantes (ovejas, vacas): Las placas de Peyer del intestino asumen la función de centros primarios. Es de destacar que, en estos animales, las placas de Peyer están divididas funcionalmente: una parte actúa como órganos linfoides primarios y la otra como secundarios clásicos.
- En aves: El órgano principal es la bolsa de Fabricio (Bursa Fabricii). Sin embargo, no se puede considerar un equivalente absoluto del timo para las células B. La bolsa posee características de tejido linfoide secundario, ya que contiene estructuras morfológicas de la zona periférica: folículos linfoides. Además, existen datos sobre la migración de linfocitos B en maduración desde la bolsa hacia el timo, presumiblemente para completar las etapas finales de su desarrollo.
Mecanismos de reordenamiento de los genes V de inmunoglobulinas
La diferencia en la localización está estrechamente relacionada con los mecanismos moleculares mediante los cuales las células generan la diversidad de sus receptores.
- Médula ósea: En humanos y roedores, la reordenación genética se lleva a cabo mediante rupturas físicas y la posterior reunificación de las hebras de ADN. Se produce una combinación de los segmentos V y D/J, y este complejo proceso está completamente localizado y finaliza dentro de la médula ósea.
- Órganos linfoepiteliales (bolsa, placas de Peyer): En aves y rumiantes, el principal mecanismo para generar diversidad de receptores es la conversión génica. Este es un proceso de intercambio de fragmentos de ADN entre genes V funcionales activos y pseudogenes inactivos. Para que la conversión génica se active con éxito, se requieren estímulos externos específicos: señales procedentes de las células epiteliales intestinales o de los productos que estas células secretan.
Cryptopatches: estructuras linfoepiteliales ocultas
En el epiplón de los mamíferos se esconden microestructuras linfoepiteliales denominadas cryptopatches (cryptopatches o «manchas ocultas»). Su papel funcional ha sido un misterio para los inmunólogos durante mucho tiempo.
Inicialmente se supuso que los cryptopatches servían como zona de diferenciación de linfocitos T. Sin embargo, no se detectó en estas estructuras una expresión significativa de los genes RAG, que son críticos para la maduración de los receptores de reconocimiento de antígenos, lo que pone en duda la antigua hipótesis. Actualmente, los cryptopatches se asocian con las etapas de desarrollo de una subpoblación especial: linfocitos $\gamma\delta$T CD8$\alpha\alpha^+$, que migran al intestino delgado y reponen constantemente el reservorio local de células T protectoras.
Dentro de los cryptopatches se encuentran células con un fenotipo único CD3$^-$CD4$^+$, que expresan el receptor CCR6 y el factor de transcripción específico ROR$\gamma$t. Estos parámetros las hacen fenotípicamente idénticas a las LTIC (células organizadoras de tejido linfoide), una población responsable de la formación del microentorno de los órganos linfoides.
Según la hipótesis moderna, las células de los cryptopatches son el equivalente adulto de las LTIC embrionarias. Son responsables del desarrollo de los folículos del tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT) del tracto gastrointestinal, especialmente cuando surgen procesos inflamatorios. Si se eliminan experimentalmente estas células del organismo, se altera gravemente la formación de folículos linfoides intestinales.
Factores humorales y control del desarrollo
Independientemente del órgano en cuestión (médula ósea, bolsa o placas de Peyer), la maduración de los linfocitos está bajo el control estricto y continuo de las células estromales de los órganos linfoides primarios. Este control se lleva a cabo a través de dos vías paralelas:
- Interacciones de contacto directo: Unión intercelular directa entre las moléculas de superficie del linfocito en maduración y el estroma de soporte.
- Influencias mediadas por factores humorales: Secreción por parte de las células estromales de mediadores solubles (diversas citoquinas y factores peptídicos) que dirigen a distancia la diferenciación y supervivencia de las células progenitoras.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué etapas de diferenciación atraviesan los linfocitos B en la médula ósea humana?
En la médula ósea humana, los linfocitos B pasan por etapas de diferenciación desde el progenitor linfoide común hasta convertirse en célula B inmadura:
- Progenitor linfoide común (CLP): expresa CD34, IL-7R y CD10.
- Célula pro-B (progenitor): se subdivide en pro-B-I y pro-B-II.
- Célula pre-B (precursor): incluye pre-B-I, pre-B-II grande (en esta etapa aparece el pBCR) y pre-B-II pequeña.
- Célula B inmadura (immature B): se caracteriza por la aparición de sIgM.
Las etapas finales del desarrollo ocurren fuera de la médula ósea, en los órganos linfoides secundarios; en la etapa de célula B madura aparece la IgD.
¿Qué citoquinas y factores de crecimiento específicos secretan las células estromales de la médula ósea para el desarrollo de los linfocitos B?
Las células estromales de la médula ósea secretan una serie de factores; sin embargo, la citoquina específica que asegura el desarrollo de los linfocitos B en humanos se desconoce actualmente. En ratones, el principal factor de crecimiento en las etapas tempranas es la interleucina-7 (IL-7), que mantiene la viabilidad y proliferación de los precursores. En humanos, la IL-7 no desempeña un papel tan importante, y no se ha establecido la naturaleza del factor homólogo que la sustituye. Asimismo, las células estromales producen:
- Factor de células madre (SCF): sus dianas son las células hematopoyéticas y B.
- Ligando de Flt-3 (Flt-3L): factor linfopoyético cuyos receptores se encuentran en los progenitores linfoides comunes.
¿Qué papel desempeñan los genes RAG en el proceso de maduración de los linfocitos?
Los genes RAG (RAG1 y RAG2) codifican recombinasas que desencadenan la reordenación de los genes V de las inmunoglobulinas y de los receptores celulares. Sus funciones principales son:
- Reconocimiento y aproximación: RAG-1 y RAG-2 se unen a las secuencias señalizadoras de recombinación y se dimerizan, aproximando los segmentos que se van a reordenar.
- Corte del ADN: El complejo RAG-1/RAG-2 cataliza la ruptura de las dos hebras de ADN en el límite entre los segmentos codificantes y las RSS.
Como resultado, se forman «horquillas» covalentemente cerradas en los extremos de los segmentos codificantes y un anillo señal. Esto garantiza la etapa inicial de creación de los receptores de reconocimiento de antígenos de los linfocitos y la formación del repertorio antígeno-específico.
¿Cómo se produce el proceso de selección negativa de los linfocitos B en la médula ósea?
El proceso de selección negativa de los linfocitos B en la médula ósea ocurre de forma autónoma y está dirigido a la eliminación de células autospecificas. La respuesta de las células B inmaduras al reconocimiento de autoantígenos determina su destino futuro:
- Inducción de anergia: Al reaccionar con un autoantígeno soluble, se forma una célula B anérgica con alta expresión de IgD.
- Edición del receptor (BCR): se desencadena al reaccionar con un autoantígeno unido a células; si la edición es exitosa, se pierde la autorreactividad.
- Apoptosis: Se produce si la edición no tiene éxito y la célula B conserva su autorreactividad.
Asimismo, en el proceso interviene el déficit de la recepción de BAFF al responder frente a un autoantígeno.
Humanos: huesos (desarrollo en la médula ósea); vacas: intestino (placas de Peyer); aves: bolsa (bolsa de Fabricio).
Preguntas de clases y exámenes
¿Es la bolsa de Fabricio un análogo completo del timo para las células B?
No, la bolsa no puede considerarse un análogo exacto del timo. Combina rasgos de órgano linfoide secundario (posee folículos linfoides), y una parte de las células puede migrar desde la bolsa hacia el timo para su desarrollo definitivo.
¿Qué son los parches crípticos (cryptopatches) y para qué sirven en el organismo?
Son pequeñas estructuras en el omentum de los mamíferos que contienen células inductoras (LTIC). Son responsables de la formación del microentorno y del desarrollo de los folículos linfoides de la mucosa del tracto gastrointestinal en condiciones de inflamación.
¿Cómo influye el epitelio intestinal en los linfocitos B en las aves?
Las células epiteliales intestinales (o sus productos) envían señales que son vitales para desencadenar la conversión génica, el proceso de intercambio de segmentos de ADN durante la reordenación de los genes de inmunoglobulinas.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de combinación de los segmentos génicos V y D/J de ADN en la médula ósea
- El proceso de conversión génica de genes V funcionales y pseudogenes
- Fenotipo y funciones biológicas de las células linfoides inductoras (LTIC)
- Papel de los linfocitos CD8αα+ γδT en la inmunidad local del intestino delgado
- Influencia de las citocinas estromales y los factores peptídicos en las etapas de diferenciación
Domina el tema por completo en el curso «Inmunología»
Aquí tienes un resumen. En el curso encontrarás todo lo que preguntan en clase y en el examen.
- Guía metodológica completa sobre «Desarrollo de linfocitos B» y otras 723 páginas de la asignatura
- Ejercicios y pruebas después de cada tema, igual que en el examen práctico
- El tutor de IA responderá a tus preguntas sobre el tema en cualquier momento
- 23 videotutoriales de la asignatura
Otros temas de la sección «Inmunidad adaptativa»
Material preparado por los profesores de WhiteCoat Pro según el plan de estudios de las facultades de medicina. De carácter educativo.