Origen y activación de las células LAK
Las células asesinas activadas por linfoquinas se forman predominantemente a partir del grupo de células asesinas naturales (células NK) bajo la influencia de factores humorales específicos. El estimulante más potente de este proceso es la interleucina-2 (IL-2). Existen otras citocinas capaces de desencadenar una transformación similar, aunque su eficacia es significativamente menor. Entre ellas se incluyen:
- Interleucina-7 (IL-7)
- Interleucina-1 (IL-1)
- Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF)
- Interleucina-4 (IL-4)
- Diversos interferones
Es importante señalar que, hasta la fecha, el hecho de la formación de células LAK en condiciones naturales dentro del organismo humano (in vivo) carece de evidencia científica. En la práctica clínica se obtienen exclusivamente por vía artificial (in vitro). Para ello, las células mononucleares aisladas de la sangre de pacientes oncológicos se cultivan en presencia de IL-2. La masa celular activa resultante se utiliza posteriormente en la terapia combinada de tumores malignos.
Mecanismos moleculares y características del citolisis
El proceso de transformación de una célula NK común en una célula LAK hiperactiva no se comprende por completo. No obstante, se ha establecido con certeza un marcador clave de esta transición: la aparición en la superficie de la membrana del receptor de activación específico NKp44, el cual pertenece al grupo de receptores de citotoxicidad natural (NCR). Se cree que es precisamente la expresión de NKp44 la que provoca un aumento drástico de la actividad asesina y amplía significativamente el espectro de posibles células diana.
En condiciones normales, la actividad asesina está estrictamente controlada: existe una prohibición de lisis de las células singénicas (propias) del organismo si en su superficie está presente el complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC-I). En las células LAK esta limitación se mantiene formalmente. Sin embargo, debido a un fuerte desplazamiento del balance de señales estimulantes hacia la activación de la lisis, el papel de este mecanismo inhibidor se reduce sustancialmente, permitiendo que las células LAK ataquen incluso aquellas dianas que las células NK normales habrían ignorado.
Rol evolutivo y selección de dianas
La tarea biológica principal de las células asesinas naturales es la eliminación de células que han perdido las moléculas de MHC-I (signo de «lo propio») y al mismo tiempo han adquirido moléculas de estrés en su superficie (marcadores de peligro). Este cuadro es más típico de la transformación tumoral o la infección por virus, ya que estos procesos suelen ir acompañados de la supresión de la expresión de MHC-I.
Desde el punto de vista evolutivo, la reducción de la cantidad de MHC-I en la membrana es un mecanismo de defensa de la célula modificada, su intento de «escapar» del reconocimiento por parte de los linfocitos T citotóxicos específicos de antígeno (linfocitos T citolíticos). Dado que los linfocitos T citolíticos no pueden atacar a una célula sin MHC-I, el sistema inmunitario necesitó un mecanismo de reserva. Partiendo de esto, los biólogos sugieren que las células NK surgieron en el curso de la evolución un poco más tarde que los linfocitos T, actuando como una herramienta compensatoria para destruir tales amenazas «invisibles».
Balance de citotoxicidad: células NK frente a linfocitos T
El destino de cualquier célula potencialmente peligrosa depende estrictamente del balance de dos factores en su superficie: el nivel de expresión de moléculas de MHC-I y la presencia de moléculas de estrés. El sistema inmunitario distribuye los roles de la siguiente manera:
- La célula conserva una expresión normal de MHC-I. En este caso, es una diana ideal para los linfocitos T citotóxicos si presenta un antígeno extraño. Las células asesinas naturales no atacarán a dicha célula debido a las señales inhibidoras.
- La célula pierde MHC-I (o lo expresa débilmente), pero posee moléculas de estrés. Los linfocitos T se vuelven ciegos ante tal amenaza. En cambio, la célula se convierte en una diana prioritaria para las células asesinas naturales (y, por consiguiente, para las células LAK).
El papel de citocinas en el sistema inmunitario innato
Dado que la activación de las células LAK depende directamente de las interleucinas, es importante comprender el lugar de estas sustancias en el sistema humoral general de la inmunidad innata. El componente humoral consta de varios bloques interconectados: el sistema del complemento, la red de citocinas, los péptidos bactericidas y los sistemas relacionados con la inflamación.
El funcionamiento de estos sistemas se basa en dos principios fundamentales:
- Principio de cascada (utilizando el sistema del complemento como ejemplo). Los factores se incorporan a la reacción defensiva de forma estrictamente secuencial, uno tras otro. Al mismo tiempo, los efectos biológicos pueden manifestarse tanto en las etapas finales de la activación como en los estadios intermediarios.
- Principio de red (utilizando las citocinas como ejemplo). Varios componentes (por ejemplo, distintas interleucinas) funcionan simultáneamente. La base del trabajo de la red de citocinas es una estrecha interconexión funcional, la influencia mutua de las moléculas entre sí y su significativa capacidad de intercambiabilidad (lo que explica por qué, además de la IL-2, las células LAK pueden ser estimuladas por otras citocinas).
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué moléculas efectoras utilizan las células LAK para la lisis directa de la célula diana?
Para la lisis directa de las células diana, las células LAK utilizan moléculas del mecanismo de citotoxicidad dependiente de perforina.
- Perforina: se inserta en la membrana de la diana y se polimeriza, formando un poro.
- Granzima B: una serina proteasa que penetra a través de los poros e inicia la apoptosis mediante la escisión de caspasas.
- Granulisina: contribuye al desencadenamiento de la apoptosis a través del mecanismo de la esfingomielina.
Asimismo, las células LAK secretan activamente citocinas, en particular interferón gamma (IFNγ).
¿Qué marcadores CD (cúmulos de diferenciación) son característicos de las células LAK maduras?
Las células LAK maduras se caracterizan por un perfil determinado de cúmulos de diferenciación que refleja su fenotipo y estadio de activación.
- CD56: molécula de adhesión homofílica, se expresa a un nivel bajo (fenotipo CD56lo).
- CD25 (IL-2Rα): receptor de la interleucina-2, presenta una fuerte expresión.
- CD16 (FcγRIII): receptor Fc de baja afinidad, se caracteriza por una débil expresión.
Al mismo tiempo, en la superficie de las células LAK está completamente ausente la expresión de los marcadores CD127 (IL-7Rα) y CD62L.
Regla de la diana: «Hay MHC-I — actúa el linfocito T citolítico. No hay MHC-I (pero hay estrés) — actúa la célula NK».
Preguntas de clases y exámenes
¿Se forman las células LAK en el organismo de forma natural?
Por el momento, el hecho de su formación in vivo (en condiciones naturales) carece de evidencia científica fidedigna; para el tratamiento se obtienen in vitro.
¿Qué receptor es responsable de la actividad aumentada de las células LAK?
El mecanismo exacto de transformación no se ha dilucidado por completo, pero se ha demostrado la aparición del receptor de activación NKp44 (del grupo NCR), que amplía el espectro de dianas.
¿Para qué reduce la célula tumoral la expresión de MHC-I?
Este es un intento evolutivo de la célula modificada para «escapar» de la destrucción por parte de los linfocitos T citotóxicos, los cuales necesitan obligatoriamente el MHC-I para funcionar.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de acción de los receptores activadores e inhibidores de las células NK
- Características estructurales y funciones de las moléculas de MHC-I
- El principio de cascada en el sistema del complemento
- Péptidos bactericidas y sistemas humorales inflamatorios
- Métodos de cultivo de mononucleares in vitro para inmunoterapia
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