Origen de la terminología y nomenclatura
En los inicios del estudio del sistema inmunitario, se intentaba nombrar a los factores según sus célulasproductoras: linfoquinas (productos de los linfocitos) y monoquinas (productos de los monocitos). Pronto se descubrió que no existe una vinculación estricta entre las moléculas y células concretas, por lo que se introdujo un término universal: citocinas.
En 1979, durante un simposio en Interlaken, se propuso el nombre colectivo de interleucinas (IL), que refleja su capacidad para asegurar el diálogo entre leucocitos. Desde entonces, a todas las nuevas moléculas de esta clase (excepto las quimiocinas) se les asigna la abreviatura IL y un número de orden (desde IL-1 hasta IL-34 y posteriores).
Los nombres históricos solo se conservaron para los grupos descubiertos anteriormente:
- Interferones (IFN): responsables de la defensa antiviral.
- Factores estimulantes de colonias (CSF): apoyan el desarrollo de las células hematopoyéticas.
- Factores de necrosis tumoral (TNF): inducen la necrosis de células tumorales.
- Quimiocinas: responsables del movimiento dirigido (quimiotaxis) celular.
Clasificación estructural y familias
Dado que las citocinas son extremadamente diversas, se suelen agrupar según su estructura secundaria:
- Con predominio de hélice α. Contienen cuatro dominios helicoidales. Pueden ser cortos (como IL-2 e IL-4) o largos (como IL-6 o IL-10).
- Con predominio de lámina β. Incluyen la familia de los factores de necrosis tumoral (que forman una estructura de «trifolio β») y la familia de la IL-1 («sándwich β»).
- Estructuras mixtas (α/β). Este grupo incluye las quimiocinas y moléculas en mosaico, como la IL-12.
Por comodidad, en la inmunología moderna se suele utilizar la clasificación por familias funcionales. Por ejemplo, las citocinas Th1 inducen inmunidad celular inflamatoria, las citocinas Th2 inducen inmunidad humoral y antiparasitaria, y la familia de la IL-10 se encarga de la inmunosupresión.
Genética y cinética de síntesis
Los genes de las citocinas se localizan en diferentes cromosomas, pero a menudo forman cúmulos como resultado de una duplicación evolutiva. Un claro ejemplo es el segmento 5q23–33 en el quinto cromosoma, donde se agrupan los genes IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13.
La síntesis de la gran mayoría de las citocinas es inducible. Esto significa que se requiere un estímulo externo para su producción. La velocidad y la naturaleza de la respuesta dependen del tipo de célula productora:
- Células mieloides (monocitos, macrófagos): responden a productos bacterianos (LPS) a través de receptores TLR. La respuesta es rápida: el ARNm para IL-1β aparece en tan solo 15 minutos y la síntesis máxima se alcanza en 3–4 horas.
- Células linfoides (células Th): se activan al reconocer el antígeno mediante el receptor TCR. Actúan de manera más lenta: la proteína IL-2 aparece a las 6–10 horas y el pico se alcanza al cabo de un día.
La expresión de las citocinas inducibles es siempre de corta duración. Esto está garantizado por estrictos mecanismos reguladores y una vida media corta de su ARN mensajero.
Receptores de citocinas
Las citocinas no pueden actuar sobre una célula sin unirse a un receptor específico. Los receptores se clasifican según la estructura de sus cadenas polipeptídicas; este parámetro determina qué aparato de señalización intracelular (tirosincinasas, proteínas adaptadoras) se pondrá en marcha.
Se distinguen tres familias principales de receptores:
- Hematopoyéticos. El grupo más grande. En su porción extracelular contienen una secuencia característica WSXWS (residuos de triptófano y serina).
- De interferón. Se basan en dominios de la familia de la fibronectina.
- Familia del TNFR. Sus dominios extracelulares son ricos en residuos de cisteína.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué vías de señalización intracelular se activan por los receptores de citocinas?
- Vía Jak/STAT (Jak/STAT): la principal vía de transducción de señales de los receptores de citocinas; las cinasas Jak fosforilan a STAT, tras lo cual STAT se dimeriza, se traslada al núcleo y desencadena la expresión de genes diana.
- Cinasas de la familia Src (Src): asociadas a los receptores de citocinas y participantes en vías de señalización adicionales.
- Fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K): asociada a los receptores de citocinas y participante en vías de señalización adicionales que conducen a la activación de AP-1 y otros factores de transcripción.
- Cascada de MAP cinasas (MAP): una vía de señalización adicional implicada en la transmisión de señales a partir de IFNγ.
- Vías de receptores con actividad tirosincinasa intrínseca: incluyen la fosforilación del propio receptor y de moléculas adyacentes; ejemplos de cinasas: c-Fms, c-Kit y Flt-3.
¿Qué citocinas específicas secretan los linfocitos Th1?
- Interferón gamma (IFNγ): citocina clave de las células Th1.
- Interleucina-2 (IL-2).
- Factor de necrosis tumoral alfa (TNFα).
- Linfotoxina alfa (TNFβ / linfotoxina α).
- Interleucina-3 (IL-3): citocina común para los linajes Th1 y Th2.
- Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF): citocina común para los linajes Th1 y Th2.
¿Qué citocinas pertenecen al perfil Th2?
- Interleucina-4 (IL-4).
- Interleucina-13 (IL-13).
- Interleucina-5 (IL-5).
- Interleucina-9 (IL-9).
- Interleucina-6 (IL-6).
- Interleucina-11 (IL-11).
- Interleucina-21 (IL-21).
- Interleucina-25 (IL-25).
- Interleucina-10 (IL-10).
- Interleucina-3 (IL-3): citocina común.
- Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF): citocina común.
¿Qué citocinas pueden expresarse en forma ligada a la membrana?
- Interleucina-1 alfa (IL-1α): citocina humana que se encuentra predominantemente en forma unida a membranas.
- Familia del TNF (TNF): toda una familia en la que la forma de membrana es más característica que la secretada.
- Factor de necrosis tumoral alfa (TNFα): se sintetiza como una molécula precursora de membrana funcionalmente activa.
- Interleucina-15 (IL-15): proteína que puede existir en forma anclada a la membrana.
- BAFF y APRIL (BAFF, APRIL) son representantes de la familia TNF que poseen una forma asociada a la membrana.
¿Qué moléculas específicas pertenecen al grupo de las quimiocinas?
- CXCL8 (IL-8 / CXCL8) es una molécula que contiene una hélice alfa y láminas beta.
- CXCL12, CXCL13 (CXCL12, CXCL13) son quimiocinas homeostáticas.
- CCL1, CCL2, CCL7, CCL8, CCL11, CCL12, CCL13, CCL17, CCL19, CCL20, CCL21, CCL22, CCL24, CCL25, CCL26, CCL27, CCL28 (quimiocinas CCL) son representantes del grupo de las quimiocinas CC.
- Fractalquina (CX3CL1) es el único representante de las quimiocinas CX3C.
- XCL1, XCL2 (XCL1, XCL2) son quimiocinas gamma.
Para recordar el cromosoma 5, en el que se localiza un gran grupo de genes de citocinas, piense en números consecutivos: IL-3, IL-4, IL-5; todos ellos se codifican en el quinto cromosoma.
Preguntas de clases y exámenes
¿Cuál es la diferencia entre citocinas y factores de crecimiento?
Los factores de crecimiento epidérmico, fibroblástico y plaquetario no son citocinas. La única excepción es el factor de crecimiento transformante beta (TGFβ), que se clasifica como citocina debido a su participación en la regulación del sistema inmunitario.
¿Existen citocinas que la célula no secrete al exterior?
Sí, existen formas asociadas a la membrana. Por ejemplo, en humanos esto es característico de la IL-1α, y para toda la familia de los factores de necrosis tumoral (TNF), la forma de membrana es incluso más típica que la soluble.
¿Qué hace que una célula comience a producir citocinas?
La célula comienza la síntesis solo tras la estimulación de los receptores correspondientes por ligandos naturales. Para los macrófagos, estos son componentes bacterianos (por ejemplo, LPS) que actúan a través de receptores de reconocimiento de patrones (TLR); para los linfocitos T, son antígenos que estimulan el receptor de reconocimiento de antígenos (TCR).
Qué más repasar sobre el tema
- Caracterización detallada de interleucinas individuales (de IL-1 a IL-34: masas, dianas, receptores).
- Especificidad de las formas asociadas a la membrana de la familia del factor de necrosis tumoral (TNF).
- Mecanismos de transducción de señales a partir de los receptores de citocinas: cinasas y factores de transcripción.
- Quimiocinas: clasificación (CC, CXC, C) y su papel en la migración de leucocitos.
- Características de la expresión de citocinas homeostáticas en la embriogénesis y en los tejidos del timo.
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