Nomenclatura y principios generales de activación
La activación de los factores del sistema del complemento se produce mediante su escisión. Como resultado, se forman dos tipos de fragmentos, que se denotan con letras minúsculas añadidas al nombre del componente original:
- Fragmento grande («b»): posee actividad enzimática (proteolítica o esterásica). Se fija firmemente a la membrana de la célula diana, se integra en los complejos activos y continúa directamente la cascada (por ejemplo, C3b, C4b, C5b).
- Fragmento pequeño («a»): carece de actividad enzimática y no participa en la escisión posterior de los componentes. En cambio, estos péptidos actúan como mediadores inflamatorios muy potentes —poseen actividad quimiotáctica y vasodilatadora (kinínica)—, desplazándose hacia los tejidos circundantes (por ejemplo, C3a, C4a).
Excepción: la regla a/b en su forma estándar no se aplica únicamente al componente C4.
Molécula central C3 y el enlace tioestéril
La molécula C3 es el componente más importante de la cascada y, por su naturaleza química, es una $\alpha$-globulina. Al igual que las proteínas C4 y C5, pertenece a la familia de C3/$\alpha_2$-macroglobulina.
La principal característica estructural de las proteínas de esta familia es la presencia de un enlace tioestéril entre los residuos de aminoácidos de ácido glutámico y cisteína (en la molécula C5 este enlace se perdió durante la filogenia).
Mecanismo de acción del enlace tioestéril:
- En la molécula nativa (íntegra) de C3, este enlace está protegido de forma segura y no es accesible para las moléculas de agua circundantes.
- Cuando una enzima (C3-convertasa) escinde el fragmento pequeño C3a, la conformación del fragmento grande restante C3b cambia y el enlace tioestéril se desmascara.
- El grupo carboxilo liberado ($COOH$) forma instantáneamente un enlace covalente fuerte con los grupos $NH_2$ de las proteínas en la membrana del patógeno.
- Si no hay ninguna membrana cerca, el enlace se hidroliza irreversiblemente por el agua y la molécula pierde su capacidad de fijación.
Estructura de las moléculas iniciadoras: «ramillete de tulipanes»
Las vías clásica y de las lectinas de activación son iniciadas por grandes complejos macromoleculares que son estructuralmente muy similares, aunque tienen una baja homología. Las moléculas de reconocimiento C1q (vía clásica) y MBL (vía de las lectinas) pertenecen a la familia de las colectinas.
Su configuración espacial se asemeja a un «ramillete de tulipanes»:
- El tallo del «ramillete» está formado por dominios de tipo colágeno en el extremo N, trenzados en espiral.
- Las ramas y los capullos están formados por las partes globulares C-terminales de las cadenas, que se abren hacia los lados. Son precisamente estas las encargadas de unirse a los ligandos.
Para el C1q, dicho ligando son los dominios constantes de las inmunoglobulinas (anticuerpos) que forman parte de los inmunocomplejos. Para la MBL, son los patrones de carbohidratos (lectinas, manosa) en la superficie de los microbios. Tras el reconocimiento de la diana, se activan las serina proteasas asociadas a ellos (C1r/C1s o MASP-1/MASP-2), que desencadenan la cascada proteolítica posterior.
Vía alternativa: reconocimiento de «lo propio frente a lo extraño»
La vía alternativa es filogenéticamente la más antigua y funciona en el marco de la inmunidad innata sin la participación de anticuerpos. Se inicia mediante la hidrólisis espontánea de la molécula C3 en el suero sanguíneo. Con la participación de los factores B y D, se forma una enzima: la C3-convertasa de la vía alternativa (complejo C3bBb).
Dado que este proceso ocurre de manera continua, el organismo necesita un control estricto para evitar que la convertasa destruya sus propias células. El mecanismo de defensa se basa en la presencia de carbohidratos específicos en las membranas celulares:
- Las células propias del organismo macroscópico contienen residuos de ácidos siálicos. Estos permiten que el factor H regulador se una a la superficie y desplace al fragmento activo Bb del complejo, tras lo cual el factor I escinde definitivamente el C3b.
- Los microorganismos carecen de ácidos siálicos. En su superficie, el complejo C3bBb permanece estable. Esto se ve favorecido adicionalmente por la proteína properdina (factor P), que se une a la membrana de la bacteria, protege a la convertasa del factor H y multiplica varias veces su semivida, lo que conduce a una potente opsonización de la bacteria.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué proteínas forman parte del complejo de ataque a la membrana (CAM)?
El complejo de ataque a la membrana (CAM) incluye los componentes de la fase terminal de la cascada del complemento, desde C5b hasta C9.
- C5b: se fija a la membrana celular y actúa como iniciador del ensamblaje.
- C6: se une al fragmento C5b.
- C7: se une al complejo después de C6.
- C8: se une a C5b-C7, formando un anclaje para la polimerización.
- C9: múltiples moléculas se polimerizan en el complejo C5b-C8, formando un poro transmembrana.
¿Qué componentes forman la C3-convertasa de la vía clásica?
La C3-convertasa de la vía clásica está formada por los fragmentos de los componentes del complemento C4 y C2:
- C4b: fragmento de C4 que se une a la superficie de la célula diana.
- C2a: fragmento de C2 que se une a C4b.
Fórmula del complejo: C4b2a.
¿Qué fragmentos del complemento pertenecen a las anafilatoxinas?
Pertenecen a las anafilatoxinas los fragmentos de los componentes del sistema del complemento C3a, C4a y C5a.
- C3a: fragmento pequeño escindido de la cadena α de C3.
- C4a: fragmento formado durante la escisión de C4 por el complejo C1qrs.
- C5a: anafilatoxina formada durante la escisión de C5.
C3a y C5a provocan cambios vasculares y atraen a los leucocitos al foco de inflamación.
Es fácil confundirse en la nomenclatura de los fragmentos. Recuerde la regla básica: b es el fragmento grande (permanece trabajando en la membrana de la célula diana), mientras que a es el mediador activo que pasa al torrente sanguíneo para provocar la inflamación (a excepción del componente C4).
Preguntas de clases y exámenes
¿Dónde se sintetizan las proteínas del sistema del complemento?
La fuente principal son los hepatocitos (hasta el 90 % de todos los factores). La síntesis extraproveniente es característica del factor D (tejido adiposo) y del componente C7 (neutrófilos). Durante la inflamación, su producción se incrementa bajo la acción de las citoquinas.
¿Cuál es la función de la properdina (factor P)?
La properdina estabiliza el complejo de la C3-convertasa de la vía alternativa (C3bBb) en la superficie de las bacterias. Atenúa la disociación espontánea de la enzima y previene su destrucción por el factor H, potenciando la fijación del complemento en el patógeno.
¿Con qué anticuerpos interactúa el componente C1q?
Para activar la vía clásica, C1q debe unirse a los dominios constantes de las inmunoglobulinas que han cambiado de conformación tras unirse al antígeno. En esto participan las moléculas de IgM, así como IgG1, IgG3 y, en menor medida, IgG2.
¿Qué dominios se encuentran en las proteínas del sistema del complemento?
Se distinguen los dominios de la familia de la C3/α2-macroglobulina (con enlace tioestéril), los dominios de control del complemento (CCP, característicos de las proteínas reguladoras) y los módulos de serina proteasas (presentes en los factores B, D, I, C2 y las proteínas MASP).
Qué más repasar sobre el tema
- Etapas de la inactivación de C3b: escisión en los fragmentos C3dg, C3f, C3d y C3c soluble.
- Fase de amplificación de la vía alternativa de activación y el papel de los iones de magnesio.
- Proteínas de la cascada lítica (C5–C9) y su similitud estructural con la perforina.
- Interacción de vías: participación de los productos de la vía clásica en la cascada alternativa.
- Caracterización de los reguladores del complemento de membrana: DAF (CD55) y el receptor CR1.
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