Clasificación de los receptores
Según la estructura de sus dominios intra y extracelulares, se distinguen siete clases básicas:
- Hematopoyéticos (Clase I): Se caracterizan por la presencia de 2 a 7 dominios extracelulares, 4 residuos de cisteína y un motivo único WSXWS. Reconocen la mayoría de las interleucinas (IL-2, 3, 4, 6, etc.), así como la eritropoyetina y los factores estimulantes de colonias.
- Receptores de interferones (Clase II): Poseen 1 o 2 dominios con residuos de cisteína, pero carecen de la secuencia WSXWS. Unen interferones e IL-10.
- Familia del TNF (Clase III): Al unirse a los ligandos (por ejemplo, TNFα), forman trímeros.
- Receptores de IL-1: La parte extracelular pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas. El dominio intracelular TIR es análogo al de los receptores tipo Toll (TLR), lo que determina una transmisión de señales similar.
- Inmunoglobulinosimilares: Tienen 5 dominios extracelulares de tipo Ig. Una característica importante es su propia actividad tirosina kinasa (quinasas c-Fms, c-Kit, Flt-3). Estas quinasas son protooncogenes.
- Receptores de quimioquinas (serpentinas): La cadena polipeptídica atraviesa la membrana 7 veces. Transmiten la señal a través de proteínas G.
- Otros receptores: Estructuras atípicas (por ejemplo, para el TGFβ).
Composición de subunidades y cambio de afinidad
Un principio fundamental de la red de citoquinas es la presencia de cadenas polipeptídicas compartidas que forman parte de los receptores para diferentes citoquinas. Por ejemplo, la cadena γ común participa en el reconocimiento de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. El defecto de su gen provoca inmunodeficiencias graves.
La afinidad del receptor depende de cuán «equipado» esté con cadenas. Esto se ve claramente en el ejemplo del receptor de IL-2:
- De baja afinidad (solo cadena α): une la citoquina, pero no transmite la señal. Kd = 10⁻⁸ M.
- Intermedio (dímero βγ): presente en células en reposo y células NK. Capaz de transmitir señales en las células NK. Kd = 10⁻⁹ M.
- De alta afinidad (trímero αβγ): se expresa en linfocitos T activados. Incluye las quinasas Jak1 y Jak3. Kd = 10⁻¹⁰ M.
Tras la activación, las células aumentan drásticamente el número de receptores y los «completan». Así, la síntesis de la cadena α permite ensamblar el trímero de alta afinidad para la IL-2, listo para un funcionamiento eficaz.
Vía de transducción de señales Jak-STAT
La principal vía intracelular para los receptores de citoquinas (hematopoyéticos) se lleva a cabo a través de las enzimas Jak (Janus quinasas) y los factores de transcripción STAT.
El mecanismo de activación incluye las siguientes etapas:
- La unión de la citoquina provoca la dimerización (aproximación de las subunidades) del receptor.
- Las tirosina quinasas Jak asociadas al receptor se activan mediante fosforilación autocatalítica.
- Las Jak fosforilan las regiones intracelulares del propio receptor.
- A estas regiones se unen, mediante sus dominios SH2, los monómeros inactivos de STAT procedentes del citoplasma.
- Las quinasas Jak fosforilan los factores STAT, tras lo cual estos últimos forman dímeros.
- Los dímeros de STAT se desplazan al núcleo, donde inician la expresión de genes diana (moléculas de adhesión, enzimas o reguladores del ciclo celular).
Existe especificidad: por ejemplo, STAT1 responde a la señal del IFNγ, y STAT4 a la de la IL-12.
Internalización y regulación negativa
Tras la interacción con el receptor, el complejo es captado por la célula (internalizado) y degradado en los endosomas. Esto no es necesario para la transmisión de la señal, sino para la eliminación de la citoquina y así prevenir su acumulación excesiva.
De la inhibición de las cascadas se encargan las proteínas de la familia SOCS (Suppressors of cytokine signaling). Se activan por las propias señales de las citoquinas, formando un bucle de retroalimentación negativa.
Utilizando su dominio SH2, los factores SOCS actúan de tres maneras: inhiben directamente y desfosforilan las quinasas Jak, compiten con las proteínas STAT por los sitios de unión en el receptor y también dirigen las proteínas de señalización hacia su degradación. La alteración de los genes SOCS conduce a un exceso de IFNγ, linfopenia y apoptosis masiva.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué receptores pertenecen a la familia de serpentinas de quimioquinas y cómo transmiten la señal?
A la familia de serpentinas (receptores acoplados a rodotopsina) pertenecen los receptores de quimioquinas, que transmiten la señal intracelular mediante su unión a proteínas G.
Su cadena polipeptídica atraviesa la membrana celular 7 veces (receptores transmembrana 7, GPCR). Los bucles internos forman un dominio unido a las proteínas G, y en el extremo C-terminal se localizan las regiones de fosforilación. Un ejemplo de este receptor es el CCR7.
En la transmisión de la señal participan las siguientes vías:
- Fosfoinositida 3-kinasa (PI3K): es activada por las proteínas G, lo que conduce a la producción de PIP3 y a la activación de la proteína kinasa B (PKB). En la cascada también participan las pequeñas GTPasas Cdc42 y Rac a través de Pixα, así como la quinasa PAK1.
- Fosfolipasa C (PLC): es activada por la señal del dímero βγ; el diacilglicerol (DAG) resultante transmite la señal a las integrinas a través de la molécula RAPL, asegurando su activación.
- En el borde posterior de la célula, las proteínas G Gα12 y el dímero βγ activan la pequeña GTPasa Rho y la kinasa ROCK asociada a ella, lo que provoca la retracción del uropodo.
Cómo recordar la vía Jak-STAT: La citoquina da la ORDEN: Receptor = dímero (aproximación), Jak = fósforo (activación), STAT = dímero (separación), Núcleo = gen (respuesta).
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué los linfocitos en reposo apenas responden a las dosis estándar de citoquinas?
En reposo hay pocos receptores en la membrana y se presentan con una composición de subunidades incompleta (poseen baja afinidad). Para obtener una respuesta se requieren dosis muy altas de ligando.
¿Depende la señal intracelular de la internalización del complejo citoquina-receptor?
No, la internalización en sí misma (la absorción del complejo) no participa en la inducción de la señal. Su función principal es la eliminación del exceso de citoquina en la zona de activación.
¿Cómo funcionan los receptores con actividad tirosina kinasa propia?
Su dominio intracelular actúa por sí mismo como una enzima (kinasa). Al unirse el ligando, fosforila directamente el receptor y las proteínas vecinas, desencadenando la señal.
Qué más repasar sobre el tema
- Vías alternativas de transducción de señales (kinasas Src, PI3K y el factor AP-1)
- Análisis detallado de las subunidades compartidas (γ, β, α) y su papel en la red de citoquinas
- Especificidad de las kinasas Jak y los factores STAT para varios grupos de interleucinas
- Consecuencias clínicas de los defectos en los genes de las cadenas comunes y de la kinasa Jak3
- El papel de las quinasas c-Fms, c-Kit y Flt-3 como protooncogenes
Domina el tema por completo en el curso «Inmunología»
Aquí tienes un resumen. En el curso encontrarás todo lo que preguntan en clase y en el examen.
- Guía metodológica completa sobre «Receptores de citoquinas» y otras 723 páginas de la asignatura
- Ejercicios y pruebas después de cada tema, igual que en el examen práctico
- El tutor de IA responderá a tus preguntas sobre el tema en cualquier momento
- 23 videotutoriales de la asignatura
Otros temas de la sección «Inmunidad innata»
Material preparado por los profesores de WhiteCoat Pro según el plan de estudios de las facultades de medicina. De carácter educativo.