Metabolismo del ácido araquidónico
El biosíntesis de los eicosanoides comienza en la membrana celular. Bajo la acción de las enzimas fosfolipasa A y C, se libera ácido araquidónico de los fosfolípidos de membrana. Su destino posterior depende de qué vía enzimática se active:
- Vía ciclooxigenasa. La enzima clave es la ciclooxigenasa. El ácido araquidónico se convierte en metabolitos intermediarios (PGG2, PGH2), a partir de los cuales se sintetizan posteriormente las prostaglandinas (PGE2, PGD2, PGFα2, prostaciclina PGI2) y el tromboxano TXA2.
- Vía lipoxigenasa. La enzima clave es la lipoxigenasa. El proceso transcurre a través del metabolito intermediario LTA4 y culmina con la formación de leucotrienos (LTB4, LTC4, LTD4, LTE4).
Prostaglandinas (PG) y Tromboxanos (TX)
Las prostaglandinas son ácidos grasos de 20 carbonos que contienen un anillo ciclopentano. En el foco inflamatorio se acumulan un poco después que los leucotrienos y al mismo tiempo que las monocinas (a las 6–24 horas).
Un regulador fundamental es la prostaglandina E2 (PGE2). Curiosamente, la PGE2 exógena inhibe paradójicamente la respuesta inmunitaria: reduce la citotoxicidad de los macrófagos y la producción de citocinas por los linfocitos debido al aumento del AMPc intracelular. La PGE2 relaja la musculatura bronquial, mientras que la PGD2 y la PGF2α provocan un fuerte espasmo de la misma. La prostaciclina endotelial (PGI2) dilata potentemente los vasos sanguíneos y, junto con la bradicinina, es responsable de la generación de la sensación de dolor durante la inflamación.
El tromboxano A2 (TXA2) contiene un anillo de 6 miembros que contiene oxígeno. Este compuesto extremadamente inestable se convierte rápidamente en TXB2 inactivo. Su función principal es la vasoconstricción y el broncoespasmo, así como la estimulación de la agregación plaquetaria.
Leucotrienos (LT) y sus receptores
Los leucotrienos son sintetizados por macrófagos, mastocitos y neutrófilos. Se dividen en dos grupos: leucotrieno B4 (un quimioatrayente y activador celular potentísimo) y cisteinilleucotrienos (C4, D4, E4), que contienen glutatión en su estructura.
En la fase líquida, las formas cisteinílicas se transforman unas en otras: el LTC4 existe durante 3–5 minutos, se convierte en LTD4 (que dura unos 15 minutos) y este a su vez se transforma lentamente en LTE4. Estas sustancias, especialmente el LTD4, regulan el flujo sanguíneo local y condicionan la fase lenta del broncoespasmo en el asma. Anteriormente, este complejo se denominaba sustancia de reacción lenta de la anafilaxia (SRS-A).
Los efectos se ejecutan a través de receptores que cruzan la membrana 7 veces y están acoplados a proteína G:
- BLT-R1 y R2: unen el leucotrieno B4.
- CysLT-R1 y R2: receptores para Cys-LT. Cabe destacar que el CysLT-R1 tiene la máxima afinidad precisamente por el LTD4 y se localiza en los macrófagos y el epitelio respiratorio, mientras que el CysLT-R2 (con igual afinidad por el LTD4 y el LTC4) se expresa en los tejidos cerebrales y suprarrenales.
Lipoxinas y Factor activador de plaquetas (PAF)
Las lipoxinas (A4 y B4) son una clase especial de eicosanoides que se forman a partir del ácido araquidónico mediante la acción conjunta de la 5-lipoxigenasa y la 15- (o 12-) lipoxigenasa. Poseen un marcado efecto antiinflamatorio: suprimen la quimiotaxis, la migración transvascular de leucocitos y anulan los efectos de los leucotrienos in vivo. En presencia de aspirina, por acción de la COX-2, se puede formar una lipoxina estimulada por aspirina con propiedades similares.
El PAF se sintetiza de novo a partir del éter de lisoglicerilfosforilcolina. Provoca agregación plaquetaria, aumenta la permeabilidad vascular debido a la contracción endotelial y causa broncoespasmo. Sin embargo, debido a su vida media muy corta, su influencia sistémica en las reacciones alérgicas es limitada.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿En qué se diferencian los efectos del tromboxano A2 (TXA2) y de la prostaciclina (PGI2) sobre los vasos sanguíneos y las plaquetas?
- Tromboxano A2 (TXA2): provoca vasoconstricción y estimula la agregación plaquetaria con liberación de enzimas y factores activos.
- Prostaciclina (PGI2): provoca una fuerte vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular e inhibición de la agregación plaquetaria.
| Sustancia | Efecto sobre los vasos sanguíneos | Efecto sobre las plaquetas |
|---|---|---|
| Tromboxano A2 | Constriñe | Provocan agregación plaquetaria |
| Prostaciclina | Dilata fuertemente, aumenta la permeabilidad | Inhiben la agregación plaquetaria |
Para no confundir los receptores: los BLT-R unen el leucotrieno B (B4), y los CysLT-R unen los cisteinilleucotrienos (C4, D4, E4). El receptor CysLT-R1 posee la máxima afinidad por el más activo de ellos: el LTD4.
Preguntas de clases y exámenes
¿A partir de qué se sintetizan todos los eicosanoides?
Su precursor universal es el ácido araquidónico, el cual es escindido de los fosfolípidos de la membrana celular por las enzimas fosfolipasa A y fosfolipasa C.
¿Cómo influye la prostaglandina E2 en la respuesta inmunitaria?
A pesar de su participación en la inflamación, la PGE2 ejerce un efecto inmunosupresor: reduce la citotoxicidad de los macrófagos, inhibe la agregación plaquetaria y la producción de citocinas por los linfocitos mediante la elevación de los niveles de AMPc intracelular.
¿Qué es la «sustancia de reacción lenta de la anafilaxia»?
Este es el nombre histórico del complejo de cisteinilleucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4). Precisamente estos mediadores son los responsables de la fase diferida y prolongada del broncoespasmo en el asma bronquial.
Qué más repasar sobre el tema
- Características de la nomenclatura química de las prostaglandinas (significado de las letras y números en el nombre)
- Cascada de transformaciones de los peptidoleucotrienos en fase líquida: cinética de las reacciones enzimáticas
- Característica comparativa de los efectos biológicos del LTB4 y de los cisteinilleucotrienos
- Mecanismo de formación de la lipoxina estimulada por aspirina con la participación de la COX-2
- Estructura y mecanismo de transducción de señales a través de receptores acoplados a proteína G de tipo rodopsina (CysLT-R)
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