Efectos biológicos de la interleucina-6 (IL-6)
La interleucina-6 se distingue por su carácter de acción dual: combina propiedades de citocinas tanto proinflamatorias como antiinflamatorias. Esto le permite participar no solo en el inicio, sino también en la limitación de la reacción inflamatoria.
Su efecto antiinflamatorio se lleva a cabo mediante la inhibición de la producción de mediadores proinflamatorios típicos (IL-1, TNFα y también de la propia IL-6) y quimiocinas por parte de las células ubicadas directamente en el foco de la inflamación.
Funciones principales de la IL-6 en el organismo:
- Desencadena la síntesis de proteínas de fase aguda de la inflamación en las células hepáticas (hepatocitos).
- Ejerce influencia sobre la hematopoyesis, regulando la proliferación y diferenciación de las células madre sanguíneas.
- Actúa como un potente factor de crecimiento para las células plasmáticas inmaduras, lo que conduce a un refuerzo sustancial de la respuesta inmunitaria humoral.
- Incrementa la actividad funcional de los linfocitos T citotóxicos.
Estructura y síntesis de la interleucina-12 (IL-12)
La IL-12 ocupa un lugar especial entre las citocinas de la inmunidad innata, actuando como elemento de conexión con el sistema inmunitario adaptativo. Sus principales productores son las células dendríticas, los macrófagos activados, los monocitos y los neutrófilos.
La molécula de IL-12 tiene una masa molecular de 75 kDa y es un heterodímero compuesto por dos subunidades:
- p35: una parte funcionalmente inactiva que la mayoría de las células del organismo son capaces de sintetizar.
- p40: una subunidad funcionalmente activa. Es precisamente la que determina la actividad de todo el complejo.
La secreción de IL-12 plenamente funcional está limitada por la disponibilidad de la subunidad p35. Al mismo tiempo, la p40 se sintetiza frecuentemente en exceso y es capaz de formar homodímeros. Estos homodímeros pueden actuar como antagonistas de la propia IL-12 o cumplir la función de quimioatrayentes.
La producción de IL-12 es inducida tras el reconocimiento de patógenos a través de TLR y otros receptores de reconocimiento de patrones (PRR). Este proceso es potenciado por la IL-1, el IFNγ y los contactos intercelulares (por ejemplo, la interacción CD40-CD154).
Receptores y señalización intracelular de la IL-12
El receptor de IL-12 es un dímero en cuya unión participan ambas cadenas. Se encuentra expresado con mayor intensidad en células asesinas naturales (células NK), linfocitos T citotóxicos y células Th1 activadas.
Estructura del receptor y transmisión de la señal:
- IL-12Rβ1 (100 kDa): el dominio intracelular está asociado a la cinasa JAK2.
- IL-12Rβ2 (130 kDa): el dominio intracelular está asociado a la cinasa Tyk2. Es precisamente esta subunidad la que desempeña un papel clave en la transmisión de la señal.
La activación de las cinasas JAK2 y Tyk2 conduce a la fosforilación de los factores de transcripción STAT1, STAT3, STAT4 y STAT5, los cuales se desplazan al núcleo y activan la transcripción de los genes Diana. La expresión del propio receptor en los linfocitos T se ve intensificada bajo la acción de citocinas (IL-12, IFNγ, IFNα, TNFα) y durante la costimulación a través de la molécula CD28.
Papel de la IL-12 en la respuesta inmunitaria
La tarea principal de la IL-12 es poner en marcha los mecanismos de defensa celular contra infecciones intracelulares mediante la estimulación de linfocitos citotóxicos y la inducción de una respuesta Th1.
- Fases tempranas: la IL-12 actúa sobre las células NK y NKT, estimulando su proliferación, elevando su citotoxicidad e intensificando su producción de IFNγ.
- Fases tardías: favorece la diferenciación de células T vírgenes en linfocitos Th1. El mecanismo incluye la expresión del receptor IL-12Rβ2, la unión de la citocina y la activación del factor STAT4, que regula los genes del perfil Th1. Al mismo tiempo, la IL-12 suprime estrictamente la vía de desarrollo alternativa: la diferenciación en células Th2.
- Acción sobre las APC: la IL-12 estimula las células presentadoras de antígeno, induciendo en su superficie la expresión de moléculas de MHC-II y moléculas costimuladoras (CD80/86).
Breve resumen sobre la IL-17 y los factores estimulantes de colonias
En el contexto de la regulación de la inflamación y la hematopoyesis, también resultan importantes otras familias de citocinas:
La familia de la IL-17 (incluye 6 proteínas, siendo las más importantes la IL-17A y la IL-17F) está estrechamente relacionada con la población de células Th17. Estas citocinas median formas dañinas de inflamación (especialmente en patologías autoinmunitarias). La IL-17 mantiene la homeostasis de los neutrófilos al estimular la producción del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). Los receptores de IL-17 transmiten la señal a través del factor de transcripción NF-κB, activando la expresión de genes inflamatorios. La producción de IL-17 está regulada por la citocina IL-23.
Los factores estimulantes de colonias (CSF) garantizan la supervivencia y diferenciación de las células sanguíneas. Por ejemplo, la IL-3 mantiene el crecimiento de casi todas las células hematopoyéticas (excepto las linfoides), el GM-CSF estimula colonias mixtas de granulocitos y monocitos, y el M-CSF activa los macrófagos a la vez que suprime la diferenciación de los monocitos en células dendríticas.
Regla de las cinasas y STAT para la IL-12: el receptor consta de 2 subunidades (β1 y β2) que están asociadas a 2 cinasas (JAK2 y Tyk2), las cuales, a su vez, activan 4 factores STAT (1, 3, 4 y 5).
Preguntas de clases y exámenes
¿En qué consiste la acción antiinflamatoria de la IL-6?
Se manifiesta en la capacidad de la IL-6 para suprimir la secreción de citocinas proinflamatorias (tales como la IL-1 y el TNFα) y quimiocinas por parte de las células situadas directamente en la zona de inflamación.
¿Qué células producen normalmente IL-12 plenamente funcional?
La IL-12 heterodimérica «a escala completa» (compuesta por p35 y p40) es secretada predominantemente por células dendríticas activadas, macrófagos, monocitos y neutrófilos.
¿Qué papel desempeña el NF-κB en la transmisión de la señal de la IL-17?
La interacción de la IL-17 con su receptor induce el factor de transcripción NF-κB. Esto conduce a una expresión masiva de genes dependientes de NF-κB que codifican diversos mediadores de la inflamación.
Qué más repasar sobre el tema
- Citocinas de la familia de la IL-12: estructura y funciones de la IL-23, IL-27 e IL-35.
- Papel de la IL-17 en la patogenia de las enfermedades autoinmunitarias crónicas.
- Mecanismos de la homeostasis de los neutrófilos con participación de la IL-17 y la IL-23.
- Influencia de los factores estimulantes de colonias (GM-CSF, G-CSF, M-CSF) sobre el linaje mieloide de la hematopoyesis.
- El factor de transcripción FOXP3 y sus dianas en las células T reguladoras.
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