Carácter de acción local
Bajo el estímulo de un inductor (por ejemplo, un microorganismo patógeno), los linfocitos activados ponen en marcha de forma simultánea dos procesos coordinados:
- La célula productora comienza a sintetizar citocinas.
- Se expresan receptores específicos en la célula diana.
Dicho mecanismo garantiza una manifestación estrictamente local de los efectos. Para evitar que las moléculas difundan desde el sitio de secreción, el organismo cuenta con barreras limitantes. En primer lugar, tras unirse al receptor, el complejo es internalizado al interior de la célula y destruido. En segundo lugar, muchos factores existen como proteínas transmembrana (IL-1α, TNFα) o se unen firmemente a los peptidoglucanos de la matriz extracelular (por ejemplo, IL-7).
En condiciones normales, la concentración de estas sustancias en el suero sanguíneo es demasiado baja para desencadenar efectos biológicos. La acción sistémica solo se produce durante la inflamación y siempre constituye un signo de patología. En condiciones fisiológicas, las citocinas son eliminadas rápidamente por los riñones (la curva de eliminación consta de un componente rápido con un periodo de semivida de pocos minutos y uno lento, de 30 a 120 minutos).
Propiedades principales del sistema
El sistema se caracteriza por cuatro regularidades fundamentales que conforman una red compleja de interacciones:
- Redundancia: Diferentes citocinas provocan el mismo efecto. Si el gen de un determinado factor se desactiva debido a una mutación, por lo general no se producen consecuencias fatales; los «suplentes» asumen la función. Por ejemplo, la ausencia del factor de crecimiento de células T IL-2 se compensa con la acción de la IL-15, IL-7, IL-4 o una combinación de otras moléculas. De manera similar, un defecto en el gen de la IL-4 se suple con las propiedades de la IL-13. La excepción la constituyen las moléculas indispensables, como la IL-7.
- Pleiotropía: Un solo factor es capaz de influir en múltiples tipos celulares diferentes. Así, la IL-1β y el TNFα poseen una enorme cantidad de dianas y participan en una multitud de reacciones complejas.
- Sinergia: El trabajo conjunto de varios factores produce una respuesta mucho más potente que la suma de sus acciones aisladas.
- Antagonismo: Ciertas moléculas son capaces de bloquear o suprimir los efectos de otras a nivel de la célula diana.
Interacción y cascada
Dentro de la red se produce constantemente la regulación de la síntesis de unos factores bajo la influencia de otros. Esto puede ocurrir según el principio de:
- Autorregulación amplificadora (autocrina): Las citocinas proinflamatorias IL-1β y TNFα estimulan su propia producción y desencadenan una cascada de síntesis de IL-6, IL-8 y quimiocinas.
- Inducción: La IL-12 y la IL-18 inducen directamente la producción de IFNγ.
- Supresión: El TGFβ y la IL-10 frenan la síntesis de otros integrantes de la red, mientras que la IL-6 inhibe la actividad del grupo proinflamatorio.
- Inhibición recíproca: Las citocinas de diferentes subpoblaciones (por ejemplo, el IFNγ de los Th1 y la IL-4 de los Th2) bloquean mutuamente su producción.
Las múltiples conexiones cruzadas hacen que el resultado del funcionamiento de la red sea difícil de predecir. Un claro ejemplo clínico: la terapia con altas dosis de IL-2 puede causar un efecto secundario grave en forma de shock (similar al tóxico, pero sin bacteriemia). Paradójicamente, este shock no se contrarresta con anticuerpos contra la propia IL-2, sino con fármacos contra el TNFα, que se produce de forma secundaria según un principio de cascada.
Papel en la inflamación
Los factores humorales de la inmunidad innata se dividen en tres grupos clave que participan en el desarrollo del proceso inflamatorio:
- Citocinas proinflamatorias.
- Quimiocinas.
- Factores estimulantes de colonias.
En el soporte funcional de este proceso también participan activamente la IL-12 y el IFNγ. Al mismo tiempo, el sistema opera en ambas direcciones: las citocinas no solo inician la reacción inflamatoria, sino que también desempeñan un papel crucial en su posterior contención y supresión.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué células son los principales productores de las citocinas proinflamatorias IL-1β y TNFα?
Los principales productores de las citocinas proinflamatorias IL-1β y TNFα son los monocitos y macrófagos activados, predominantemente en el foco de inflamación. Los primeros en iniciar la síntesis son los macrófagos inflamatorios locales; a medida que los leucocitos migran desde el torrente sanguíneo, el número de células productoras aumenta y su espectro se amplía. Como productores adicionales de citocinas proinflamatorias pueden actuar los neutrófilos, las células dendríticas, los linfocitos B, NK y T activados, así como las células epiteliales, endoteliales, sinoviales, gliales y los fibroblastos al ser estimulados por productos microbianos y factores inflamatorios. Para el TNFα se mencionan adicionalmente los eosinófilos y los mastocitos.
¿Qué familias de receptores unen las citocinas en la superficie de las células diana?
Las citocinas en la superficie de las células diana se unen a receptores específicos, los cuales se clasifican en cinco familias principales basándose en la estructura de sus cadenas polipeptídicas.
- Receptores de hematopoyetinas (Clase I) — contienen 4 residuos de cisteína y una secuencia WSXWS; unen la mayoría de las interleucinas y los factores estimulantes de colonias.
- Receptores de interferones (Clase II) — contienen 4 residuos de cisteína, pero carecen de la secuencia WSXWS; unen interferones e IL-10.
- Receptores del factor de necrosis tumoral (familia TNF, Clase III) — forman un trímero al interactuar con los ligandos; unen el TNFα y la linfotoxina α.
- Receptores de interleucina-1 (Clase IV) — los dominios extracelulares pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas, y el dominio intracelular es similar a los TLR.
- Receptores de tipo inmunoglobulina (tipo Ig, Clase V) — los dominios extracelulares pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas y los intracelulares poseen actividad enzimática de tirosinrocinasa.
Propiedades de la red de citocinas (PIAS): Pleiotropía (una afecta a todas), Redundancia (todas duplican a una), Antagonismo (compiten), Sinergia (cooperan).
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué las citocinas no deben considerarse hormonas?
Las hormonas actúan de forma sistémica (factores de acción a distancia). Por el contrario, las citocinas están destinadas exclusivamente a una función local (factores de acción próxima), y su aparición en altas concentraciones en la circulación sistémica es siempre un signo de patología.
¿Qué ocurre si una persona presenta un defecto congénito en el gen de la IL-2?
No se producirá una alteración fatal en la proliferación de células T gracias a la redundancia del sistema: la función de la IL-2 será compensada por la IL-15, IL-7, IL-4 y otras moléculas. Sin embargo, pueden presentarse trastornos asociados con el déficit de linfocitos T reguladores (Treg).
¿Cómo se previene la entrada de citocinas al torrente sanguíneo general?
Esto se logra mediante la rápida internalización del complejo «receptor-citocina» hacia el interior de la célula, la fijación de las moléculas en forma de estructuras transmembrana en la superficie celular y la unión a proteínas de la matriz extracelular. Los excedentes que llegan a la sangre son eliminados instantáneamente por los riñones.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de participación de las quimiocinas en las reacciones inflamatorias locales
- Papel de los factores estimulantes de colonias en la regulación de la inmunidad innata
- Características clínicas de la inmunodeficiencia combinada grave (IDSC)
- Interacción de las citocinas Th1 y Th2: bases moleculares del antagonismo mutuo
- Importancia de los linfocitos T reguladores (Treg) en el equilibrio de citocinas
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