Etapas da cascata metastática
O processo começa com o surgimento de um subclone metastático. As células passam pelo fenômeno de transição epitelial-mesenquimal: elas mudam as propriedades da plasmalema, perdem contatos intercelulares e adquirem capacidade de locomoção ativa.
- Invasão e intravasão. Com a ajuda de integrinas, as células fixam-se aos componentes da matriz (laminina, fibronectina). Enzimas (colagenase, plasmina, catepsina, etc.) destroem a membrana basal. A célula penetra no vaso, inibe as moléculas de adesão e se desprende do endotélio.
- Circulação. No sangue, as células sofrem destruição mecânica, ataques do sistema imune e anoikis (apoptose devido à perda de conexão com os vizinhos). Para sobreviver, elas se agregam a leucócitos e plaquetas, formando tromboêmbolos revestidos por uma camada protetora de fibrina.
- Extravasão. Os êmbolos ficam presos nos capilares de órgãos distantes. As células tumorais utilizam ativamente as moléculas CD44 (normalmente necessárias para os linfócitos T) para se ligar ao endotélio das vénulas e migrar para o parênquima.
- Desenvolvimento do tumor secundário. Uma vez no tecido perivascular, as células precisam iniciar a angiogênese, iniciar a proliferação e suprimir a defesa antiblástica local.
Para quais órgãos os tumores metastatizam?
Como regra geral, a maioria das metástases surge no primeiro capilar de barreira no caminho da corrente sanguínea (mecanismo de drenagem natural). No entanto, muitas neoplasias possuem tropismo orgânico — especificidade por determinados tecidos. Isso é explicado por vários fatores:
- Adesión específica. No endotélio dos órgãos-alvo, existem ligantes que se adaptam perfeitamente às moléculas de adesão de células tumorais específicas.
- Quimiocinas. Os órgãos-alvo secretam substâncias que atraem células cancerígenas. Por exemplo, as células do câncer de mama possuem receptores CXCR4 e CCR7, e seus ligantes (CXCL12 e CCL21) são encontrados em abundância nos pulmões e nos linfonodos.
- Quimioatraentes. Os pulmões e o fígado produzem ativamente fatores de crescimento (IGF I e II), atraindo metástases.
- Teoria da "semente e do solo" (de Paget/Ewing). Mesmo com um bom suprimento sanguíneo, alguns tecidos continuam sendo um "solo inadequado". Portanto, as metástases são extremamente raras no coração, no baço e nos músculos esqueléticos.
Colonização e o fenômeno da dormência
Desprender-se do nódulo primário é fácil, mas estabelecer-se em um novo local é uma tarefa extremamente difícil. Diariamente, milhões de células entram na corrente sanguínea, mas metástases visíveis não se formam em todos os pacientes.
Frequentemente ocorre o fenômeno de dormência — a existência latente de micrometástases sem progressão. Esse estado de repouso é típico do melanoma, do câncer de próstata e de mama.
Para sair da "hibernação" e iniciar uma colonização bem-sucedida, as células tumorais precisam interagir com as células estromais locais. Ao secretar citocinas, componentes da matriz extracelular e fatores de crescimento, o tumor força o estroma a formar um "nicho" confortável para sua habitação e crescimento.
Principais teorias da metástase
Na anatomia patológica moderna, existem quatro visões principais sobre a natureza desse processo:
- Teoria da evolução clonal. Devido à instabilidade genética, o tumor torna-se heterogêneo. Apenas uma pequena subpopulação de células acumula o conjunto completo de mutações necessárias para superar todas as etapas da cascata.
- Hipótese da "marca metastática" precoce. A capacidade de disseminação é estabelecida nos estágios iniciais na maioria das células do tumor primário. O resultado depende das características do microambiente e dos mecanismos de resistência antiblástica do hospedeiro.
- Hipótese da variabilidade genética pré-existente. A propensão para metástases é ditada pela genética inicial do próprio paciente (comprovado em experimentos com camundongos com os mesmos oncogenes induzidos).
- Hipótese da célula-tronco cancerígena. Os focos secundários são o resultado da disseminação e divisão de células-tronco cancerígenas individuais.
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Quais são as principais vias de metástase dos tumores malignos?
As principais vias de metástase dos tumores malignos são a linfogênica, hematogênica, perineural e de implantação.
- Via linfogênica — disseminação através dos vasos linfáticos (sendo possível a metástase retrógrada contra o fluxo linfático), mais característica dos carcinomas.
- Via hematogênica — disseminação através dos vasos sanguíneos, característica principalmente de sarcomas.
- Via perineural — disseminação de células tumorais ao longo dos troncos nervosos.
- Via de implantação — disseminação por contato através das membranas serosas.
Para quais órgãos o câncer de pulmão metastatiza?
O câncer de pulmão metastatiza por vias linfogênica e hematogênica.
- Linfonodos — as primeiras metástases ocorrem nos linfonodos regionais; em estágios avançados, os linfonodos bifurcados, paratraqueais, mediastinais e cervicais são afetados.
- Metástases hematogênicas — fígado, ossos, glândulas suprarrenais, cérebro.
- Também é possível o desenvolvimento de carcinomatose pulmonar, pleural e peritoneal.
Para quais órgãos o câncer de próstata metastatiza?
O câncer de próstata metastatiza para os ossos e linfonodos.
- Ossos — indicados como a direção característica de metástase do câncer de próstata; no caso de metástase para os maxilares, o câncer de próstata também é indicado entre os tumores primários.
- Linfonodos — linfonodos pélvicos regionais; também são descritas metástases nos grupos de linfonodos inguinais, ilíacos e para-aórticos.
Além disso, o tumor é capaz de invasão local: cresce para as vesículas seminais e, em estágios avançados, para a bexiga urinária.
Quais moléculas de adesão participam do processo de extravasão de células tumorais?
No processo de extravasão de células tumorais participam integrinas, receptores de laminina e moléculas CD44.
- Integrinas — utilizadas na migração através da matriz e fixação aos componentes da membrana basal.
- Receptores de laminina — utilizados na saída de células tumorais através da membrana basal para o parênquima do órgão.
- Moléculas CD44 — a expressão aumentada de CD44 pelas células tumorais promove sua interação com o endotélio das vénulas e a metástase.
Para lembrar os fatores de tropismo orgânico, utilize a sigla em russo AHAP: Adesão (ligantes específicos), Quimiocinas (movimento direcionado), Atraentes (fatores de crescimento IGF), Solo (teoria de Ewing/Paget).
Questões de aulas e exames
O que é anoikis e como o tumor o evita?
Anoikis — é uma variante de apoptose que é desencadeada quando a célula perde a adesão com outras células. Para sobreviver na corrente sanguínea, as células tumorais aglutinam-se com plaquetas e leucócitos circulantes, formando êmbolos protegidos por fibrina.
Qual é o papel das moléculas CD44 na metástase?
Normalmente, o CD44 é necessário para os linfócitos T migrarem para o tecido linfoide. As células tumorais aumentam a expressão dessas moléculas para se ligarem eficientemente ao endotélio das vénulas e migrarem para os tecidos de órgãos distantes.
Por que as metástases raramente afetam o coração e os músculos esqueléticos?
De acordo com a teoria da "semente e do solo" de Ewing, apesar da abundante vascularização, o microambiente desses órgãos é um "solo inadequado" para a sobrevivência e colonização das células tumorais.
O que mais estudar sobre o tema
- Mecanismos da transição epitelial-mesenquimal da célula tumoral
- O papel das integrinas e enzimas proteolíticas na destruição da membrana basal
- Interação entre células tumorais e estromais na formação do "nicho" metastático
- Mecanismos de resistência antiblástica do organismo (reação estromal, defesa imune)
- A influência do microambiente na ativação de micrometástases latentes (saída da dormência)
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