Etiologia e patogênese dos tumores

Genes de reparo de DNA e seu papel na defesa antiblástica

A base para a manutenção da estabilidade genética são os genes de reparo de DNA. São eles que atuam como o principal fator de defesa antiblástica ao nível do genoma. Durante o processo de proliferação celular normal ou sob a ação agressiva de carcinógenos externos, a estrutura do DNA sofre inevitavelmente danos. A principal função dos genes de reparo consiste no reconhecimento oportuno desses defeitos e na restauração da sequência normal de nucleotídeos.

A patogênese do crescimento tumoral está intimamente relacionada à perturbação desse sistema de defesa. A perda de função, mutação somática ou defeito hereditário congênito dos genes de reparo levam a que os erros no DNA deixem de ser corrigidos. Como resultado, inicia-se no genoma celular um acúmulo em avalanche de mutações, culminando final e inevitavelmente na transformação maligna.

Na prática clínica, destaca-se um grupo de doenças hereditárias graves diretamente associadas a defeitos no sistema de reparo de DNA. A presença dessas síndromes aumenta multiplamente o risco de desenvolvimento de neoplasias malignas:

• Câncer colorretal hereditário não polipose.
• Xerodermia pigmentosa.
• Síndrome de Bloom.
• Anemia de Fanconi.
• Ataxia-telangiectasia.

Base molecular da carcinogênese multifásica

A anatomia patológica moderna baseia-se na teoria da multifasicidade da carcinogênese. De acordo com esse conceito, um tumor maligno nunca surge espontaneamente como resultado de uma única alteração. Seu desenvolvimento é o resultado de eventos genéticos estritamente sequenciais e de longa data. O fundamento desse processo é a complexa interação entre oncogenes e genes supressores do crescimento tumoral.

Para que uma célula normal se transforme em cancerosa, é necessário o acúmulo de uma enorme multiplicidade de anomalias genéticas significativas. Dados estatísticos de pesquisas moleculares mostram que, nas células de carcinoma colorretal e de câncer de mama, acumulam-se em média cerca de 90 genes mutantes. Além disso, cada tumor apresenta aproximadamente 11 dos chamados "genes frequentemente mutados".

É importante entender que nem todas as alterações genéticas são equivalentes. Todas as mutações no tecido tumoral dividem-se em duas categorias principais:

1. Mutações driver — alterações que levam diretamente à transformação maligna e à progressão posterior do tumor.
2. Mutações passenger («caronas») — mutações absolutamente neutras que se acumulam passivamente nas células simplesmente pelo fato de o genoma tumoral ser extremamente instável.

Combinação de oncogenes e especialização de mutações

Uma das características fundamentais da carcinogênese é que apenas combinações de diferentes mutações causam a transformação maligna completa. Cada oncogene isolado especializa-se na formação de uma propriedade estritamente definida do fenótipo maligno da célula tumoral.

Um exemplo marcante dessa especialização é a ação do oncogene RAS. Sua ativação leva a várias alterações críticas:

• Estimula a interação da célula com fatores de crescimento, aumentando drasticamente a sua sensibilidade a eles.
• Assegura a independência de ancoragem — a capacidade única da célula tumoral de crescer e se dividir sem a fixação obrigatória a um substrato denso.
• Induz a imortalidade celular.

No entanto, para a formação de um câncer pleno, isso não é suficiente. Conforme demonstrado em experimentos com fibroblastos de camundongo, apenas a ação conjunta e sinérgica de vários oncogenes — por exemplo, a combinação de RAS e MYC — é capaz de causar a transformação maligna completa do tecido.

Mecanismos de defesa evolutivos e sua superação

O organismo possui potentes mecanismos evolutivos de supressão do crescimento tumoral. Entre os principais estão a apoptose (morte celular programada) e o envelhecimento celular.

Normalmente, quando o sistema de controle é competente e funciona sem falhas, o surgimento de sinais oncogênicos não leva ao câncer. Por exemplo, a hiperativação do mesmo gene RAS em uma célula saudável será reconhecida como uma ameaça, o que desencadeará imediatamente processos de envelhecimento celular ou apoptose. A célula morrerá ou perderá para sempre a capacidade de divisão, protegendo assim o organismo.

Para o surgimento de um câncer verdadeiro, a célula tumoral precisa superar essas barreiras. Isso é alcançado através da perda mutacional de múltiplos genes, incluindo aqueles que regulam diretamente os processos de apoptose e envelhecimento. É precisamente a perda desse controle que leva à aquisição de propriedades de progressão do fenótipo maligno e ao crescimento tumoral descontrolado.

Resumo: perguntas e respostas sobre o tema

Questões de aulas e exames

O que mais estudar sobre o tema

• O papel do gene p53 na regulação do ciclo celular e no desencadeamento da apoptose.
• Mecanismos de formação da independência de ancoragem das células tumorais.
• Interação de oncogenes com fatores de crescimento e seus receptores.
• Manifestações morfológicas da progressão do fenótipo maligno.
• A influência de carcinógenos exógenos sobre a estrutura do DNA durante o processo de proliferação.

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