Taxas de crescimento e apoptose em tumores

Balanço entre proliferação e morte

Uma das características fundamentais de qualquer neoplasia é o crescimento autônomo. No entanto, o aumento acelerado da massa tecidual ocorre não apenas porque as células começam a se dividir rápido demais. O acúmulo de elementos tumorais é o resultado da combinação de vários fatores. Por um lado, a fração de células em divisão ativa aumenta drasticamente. Por outro, surge um desequilíbrio crítico entre a proliferação e a apoptose.

A proliferação acentuada geralmente decorre da ativação de oncogenes específicos ou, inversamente, da inativação de genes supressores. Ao mesmo tempo, a redução da mortalidade celular está diretamente relacionada a mutações naquelas regiões do genoma que normalmente deveriam regular os processos de morte celular. É essa combinação de fatores, bem como a natureza incompleta da apoptose, que garante ao tumor a capacidade de crescer incessantemente em tamanho.

A apoptose como barreira antitumoral

Em um organismo saudável, a apoptose atua como uma poderosa barreira fisiológica. Trata-se de uma resposta tecidual adequada a diversas situações patológicas, o que impede a própria possibilidade de desenvolvimento de tumores malignos.

O mecanismo dessa defesa é extremamente lógico: se uma célula sofre danos genômicos graves, ela é obrigada a passar por autodestruição. Tal cenário bloqueia com segurança a transmissão e o acúmulo de mutações nas gerações subsequentes de células-filhas. O acionamento do programa de suicídio celular ocorre sob a ação de gatilhos específicos. Entre os principais estão:

• Danos à estrutura do DNA.
• Perda das propriedades de adesão e da conexão da célula com a membrana basal (fenômeno denominado anoikis).

A regulação desse processo complexo é realizada por uma grande família de genes. O principal controlador pró-apoptótico é o gene p53. Sua função é iniciar a apoptose nos casos em que a célula já não é capaz de reparar (corrigir) o DNA danificado por conta própria.

Evasão da apoptose na carcinogênese

Para sobreviver e concretizar sua capacidade de progressão, um tumor maligno deve romper os mecanismos de autodestruição celular. A patologia da apoptose nas neoplasias desenvolve-se segundo dois cenários principais.

Primeiro, ocorrem mutações múltiplas nas vias de sinalização pró-apoptóticas, fazendo com que o sinal de morte simplesmente não chegue às estruturas executoras da célula. Segundo, a célula perde moléculas controladoras cruciais responsáveis pela integridade do genoma. Um exemplo claro é a perda da função do gene p53. Sem este «guardião», a célula com falhas fatais no DNA continua a se dividir, transmitindo defeitos à descendência e gerando um atipismo acentuado.

Inresponsividade à inibição do crescimento e fuga da senescência

Um processo fundamental da carcinogênese é a alteração da inibição (frenagem) do crescimento. Em condições normais, o ciclo celular é rigidamente controlado pelo equilíbrio de duas forças:

1. Oncogenes — codificam proteínas que estimulam o crescimento e a divisão celular.
2. Genes supressores tumorais — produzem produtos que freiam a proliferação excessiva.

Os genes supressores formam uma rede complexa de pontos de checagem na célula. Seu principal objetivo é prevenir o crescimento descontrolado. Os principais genes desse sistema, como RB e p53, reconhecem continuamente o estresse genotóxico. Se o estresse for detectado, eles bloqueiam imediatamente a proliferação. É interessante notar que, em tecidos normais e saudáveis, a expressão de oncogenes leva mais frequentemente à chamada senescência induzida por oncogenes ou à transição da célula para um estado de repouso, e não a uma divisão desenfreada.

Se as vias inibitórias funcionarem corretamente, uma célula danificada tem apenas dois desfechos:

• Indução à apoptose imediata.
• Participação na diferenciação com subsequente transição para o pool pós-mitótico (estado em que a célula perde permanentemente seu potencial replicativo).

A célula tumoral evita com sucesso ambos os desfechos, adquirindo a capacidade de replicação infinita e, em última análise, de metástase.

Questões de aulas e exames

O que mais estudar sobre o tema

• Mecanismos de crescimento autônomo dos tumores
• Tipos emanifestações morfológicas do atipismo
• Capacidade de progressão do tumor
• Cascata metastática
• Transição das células para o pool pós-mitótico

Outros tópicos da seção "Crescimento tumoral"

Material preparado por professores da WhiteCoat Pro de acordo com o currículo de medicina. Possui caráter educacional.