Inhibidores directos de la trombina: Dabigatrán
El único representante de este grupo dentro del tema es el dabigatrán. Según su mecanismo de acción, es un inhibidor directo de la trombina. El fármaco se une directamente al centro activo catalítico de la enzima. El tipo de inhibición es reversible y competitiva (en esto se diferencia de la hirudina).
El dabigatrán es único porque bloquea la trombina en dos estados:
- Trombina libre en el plasma sanguíneo.
- Trombina ligada a la fibrina (esto permite interrumpir el crecimiento de un trombo ya formado).
Como resultado, el fármaco previene la conversión de fibrinógeno en fibrina e inhibe la agregación plaquetaria inducida por la trombina.
Farmacocinética: El fármaco se administra per os en forma de profármaco, el etexilato de dabigatrán. Al ingresar al torrente sanguíneo, se hidroliza rápidamente por la acción de esterasas y se convierte en el compuesto activo. Para una absorción normal se requiere un medio ácido, por lo que se añade ácido tartárico a la composición del comprimido. La biodisponibilidad es sumamente baja y ronda el 6,5%. Se metaboliza mediante conjugación con la formación de glucurónidos activos, y se excreta principalmente por vía renal sin modificaciones. La semivida de eliminación es de 12–14 horas.
Inhibidores directos del factor Xa: Rivaroxabán y Apixabán
Estos fármacos actúan sobre otra etapa de la cascada de coagulación. Su blanco es el centro activo del factor de coagulación Xa. La inhibición es de carácter reversible y selectivo.
El sitio de acción de los inhibidores del factor Xa abarca la enzima en dos estados:
- En su forma libre.
- Como parte del complejo protrombinasa (donde el factor Xa trabaja en conjunto con el factor Va y los iones de $Ca^{2+}$).
El efecto final es la interrupción de la formación de trombina.
Farmacocinética: A diferencia del dabigatrán, estos fármacos se absorben rápidamente por vía oral y tienen una alta biodisponibilidad: alrededor del 50% para el apixabán y hasta el 80% para el rivaroxabán.
Característica clínica fundamental: son sustratos de la proteína transportadora P-glucoproteína y de las isoenzimas del citocromo P-450. Esto genera un alto riesgo de interacciones farmacológicas. Cualquier fármaco que sea inductor o inhibidor de estos sistemas alterará la concentración de los anticoagulantes en la sangre. La semivida de eliminación depende de la edad: en pacientes jóvenes es de 5–9 horas para el rivaroxabán, mientras que en los ancianos se prolonga a 12–13 horas.
Uso clínico y efectos secundarios
Los nuevos anticoagulantes orales se utilizan activamente en dos áreas principales:
- Traumatología y ortopedia: Prevención de la trombosis venosa y del tromboembolismo pulmonar (TEP) en la artroplastia de grandes articulaciones (rodilla, cadera). En este ámbito superan a las heparinas de bajo peso molecular en comodidad de uso, ya que no requieren inyecciones.
- Cardiología: Prevención del accidente cerebrovascular isquémico y de los tromboembolismos sistémicos en la arritmia completa (fibrilación auricular). Patogenia: en esta arritmia, los trombos se forman en las orejuelas auriculares, desde donde pueden migrar a los vasos cerebrales y causar isquemia.
Pauta posológica: El rivaroxabán se toma 1 vez al día, el apixabán 2 veces al día.
Efectos secundarios: El riesgo principal para todo el grupo son las complicaciones hemorrágicas (sangrados). No obstante, las hemorragias gastrointestinales asociadas al dabigatrán ocurren con menos frecuencia que con el uso de warfarina. Un problema importante es la ausencia de un antídoto específico. Los efectos secundarios específicos del dabigatrán incluyen hepatotoxicidad (aumento de las transaminasas hepáticas) y dispepsia, la cual se debe al efecto irritante del ácido tartárico presente en el comprimido.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Cuáles son las funciones de la P-glucoproteína en la farmacocinética del rivaroxabán?
- Función de transporte (P-glycoproteinum): es una proteína transportadora dependiente de ATP que actúa como un transportador de salida o bomba de eflujo.
- Metabolismo y transporte: el rivaroxabán actúa como sustrato de esta proteína, lo que condiciona un alto riesgo de interacciones farmacológicas en las cuales los inductores o inhibidores de estos sistemas modifican la concentración del anticoagulante en la sangre.
Los fármacos con la raíz «-xabán» (rivaroxabán, apixabán) bloquean el factor Xa (la letra «X» en el nombre indica el blanco). El dabigatrán inhibe la trombina.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué el dabigatrán suele causar trastornos dispépticos?
El fármaco se absorbe mejor en un medio ácido, por lo que el comprimido incluye ácido tartárico en su formulación. Es precisamente este componente el que ejerce un efecto irritante sobre la mucosa del tracto gastrointestinal, provocando dispepsia.
¿Es necesario controlar el INR al tomar rivaroxabán?
No. A diferencia de la warfarina, los nuevos anticoagulantes orales tienen un efecto estable y predecible, por lo que no requieren un monitoreo analítico constante de los parámetros de coagulación.
¿Cuál es el peligro de la administración concomitante de apixabán con otros fármacos?
Los inhibidores del factor Xa se metabolizan con la participación del citocromo P-450 y son transportados por la P-glucoproteína. Los fármacos que afectan a estos sistemas pueden alterar de manera impredecible la concentración del anticoagulante en la sangre.
Qué más repasar sobre el tema
- El papel de las esterasas sanguíneas en la activación de profármacos utilizando como ejemplo el etexilato de dabigatrán.
- Estructura y función del complejo protrombinasa (interacción de los factores Xa, Va y los iones de calcio).
- Patogenia de la formación de trombos en las orejuelas auriculares durante la fibrilación auricular.
- Características comparativas de los nuevos anticoagulantes orales y las heparinas de bajo peso molecular.
- Mecanismos del metabolismo hepático: conjugación con la formación de glucurónidos.
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