Diana bioquímica y mecanismo de acción
El punto de aplicación de los anticoagulantes indirectos es el hígado. En condiciones normales, la forma activa de la vitamina K (hidroquinona) actúa como cofactor en la reacción de $\gamma$-carboxilación de los residuos de ácido glutámico (transformándolo en ácido gamma-carboxyglutámico). Este proceso es fundamental para la formación de factores de coagulación funcionalmente plenos (II, VII, IX y X) capaces de unirse al calcio.
Durante el proceso de carboxilación, la hidroquinona se oxida a epóxido inactivo. Para su reutilización, debe reducirse de nuevo mediante las enzimas: vitamina K reductasa, epóxido reductasa y DT-diaforasa.
Los fármacos bloquean estas enzimas reductasas. Como resultado, las reservas de vitamina K activa se agotan y la maduración de los factores de coagulación (en particular, la protrombina) se detiene.
Características temporales y acumulación
Una característica farmacodinámica del grupo es su marcado periodo de latencia. El efecto se desarrolla lentamente y el efecto máximo (por ejemplo, con el acenocumarol) se alcanza a las 48 horas o más.
Este retraso se debe a que los fármacos no actúan sobre las proteínas que ya están circulando. El efecto anticoagulante se manifiesta únicamente a medida que se produce la degradación (destrucción) natural de los factores del complejo protrombínico existentes.
Tras la suspensión del fármaco, el efecto persiste durante un tiempo prolongado (aproximadamente entre 2 y 5 días). Además, estos medicamentos presentan acumulación material (acumulación de la propia sustancia en el organismo).
Farmacocinética y metabolismo de la warfarina
Los fármacos se administran por vía oral (per os), tienen una alta biodisponibilidad (alrededor del 90%) y un grado muy elevado de unión a las proteínas plasmáticas (90-95%). El metabolismo se lleva a cabo en el hígado con la participación del sistema del citocromo P450. La semivida oscila entre 30 y 60 horas.
La warfarina es una mezcla racémica:
- El isómero S es de 4 a 5 veces más activo que el isómero R y se oxida exclusivamente por la isoenzima CYP 2C9.
- El isómero R se metaboliza por otras isoenzimas (CYP 2C19, 3A4).
El polimorfismo genético de la isoenzima CYP 2C9 es la principal causa de las diferencias interindividuales en la sensibilidad a la warfarina y en la magnitud del efecto anticoagulante en distintos pacientes.
Aplicación clínica y seguridad
Indicaciones: profilaxis a largo plazo y tratamiento de la trombosis venosa profunda, tromboembolia pulmonar e infarto de miocardio. También se emplean para prevenir la formación de trombos en el periodo postoperatorio, en la fibrilación auricular y tras la sustitución valvular cardiaca.
Efectos secundarios: la complicación más frecuente son las hemorragias. El riesgo aumenta significativamente con la administración concomitante de antiagregantes (por ejemplo, ácido acetilsalicílico). Pueden producirse reacciones alérgicas, diarrea, alteración de la función hepática y necrosis cutánea específica. La fenindiona conlleva además un riesgo de depresión hematopoyética.
Interacciones: debido a su gran afinidad por las proteínas, los anticoagulantes pueden ser desplazados por otros fármacos (por ejemplo, las sulfamidas). Esto provoca un aumento de la fracción libre del anticoagulante y un riesgo drástico de hemorragias.
Embarazo: absolutamente contraindicados. Atraviesan fácilmente la barrera placentaria y ejercen un efecto teratógeno (inhiben la formación de la proteína ósea dependiente de la vitamina K, la osteocalcina, alterando la formación del esqueleto). No obstante, la warfarina pasa en pequeña cantidad a la leche materna y se permite durante la lactancia.
Atención de urgencia en hemorragias
Para detener las hemorragias causadas por una sobredosis de anticoagulantes indirectos se utilizan:
- Fármacos de vitamina $K_1$ (fitomenadiona), que actúan como antídoto patogénico.
- Concentrado del complejo protrombínico, que garantiza una reposición rápida del déficit de factores de coagulación (contiene los factores dependientes de la vitamina K II, VII, IX y X).
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿A qué clases químicas pertenecen los anticoagulantes indirectos y qué fármacos se incluyen en ellas?
- Derivados de la cumarina (derivados de la cumarina): acenocumarol (sincumar), warfarina.
- Derivados de la indandiona (derivados de la indandiona): fenindiona.
Los anticoagulantes indirectos se dividen en dos clases químicas principales. Entre los derivados de la cumarina se encuentran el acenocumarol (sincumar) y la warfarina. Entre los derivados de la indandiona se encuentra la fenindiona. Estos medicamentos inhiben la síntesis de los factores de coagulación en el hígado al actuar como antagonistas de la vitamina K.
¿Qué grupos de medicamentos son capaces de desplazar a los anticoagulantes indirectos de su unión con las proteínas plasmáticas?
- Sulfamidas (Sulfanilamida): pueden desplazar a los anticoagulantes indirectos, como la warfarina, de su unión con las proteínas plasmáticas/albúminas.
Los anticoagulantes indirectos presentan un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas. Al desplazar la warfarina, las sulfamidas aumentan la concentración de la fracción libre y activa del anticoagulante, lo que provoca una disminución drástica de la coagulación sanguínea y un mayor riesgo de hemorragias masivas.
¿Qué contraindicaciones absolutas y relativas existen para la administración de anticoagulantes indirectos, además del embarazo?
- Enfermedades hepáticas graves: una contraindicación para la prescripción de antagonistas de la vitamina K.
Además del embarazo, las fuentes señalan que está contraindicada la administración de antagonistas de la vitamina K en pacientes con enfermedad hepática grave. La razón radica en la complejidad de su uso debido a la elevación inicial del INR, la coagulopatía y las dificultades para la posterior evaluación y control del INR.
¿Qué parámetro sanguíneo y con qué valores objetivo se debe monitorizar durante el tratamiento con warfarina?
- Índice Normalizado Internacional (INR): el parámetro para el control de la terapia con warfarina/antagonistas de la vitamina K.
- Valores objetivo del INR en la monoterapia con AVK: 2,0–3,0.
- En caso de prótesis valvular cardiaca mecánica y fibrilación auricular, el INR objetivo es de 3, siendo el rango aceptable de 2,5–3,5.
El tratamiento con warfarina requiere control de laboratorio. Para los pacientes que reciben antagonistas de la vitamina K, el método de control es la determinación del INR. El tiempo en rango terapéutico debe ser superior al 70% de las observaciones.
¿Cuál es el mecanismo patogénico del desarrollo de la necrosis cutánea específica durante la toma de anticoagulantes indirectos?
- Necrosis cutánea: una complicación específica no hemorrágica del tratamiento con anticoagulantes indirectos.
- Déficit de proteína C: un factor de alto riesgo para el desarrollo de necrosis cutánea inducida por warfarina al inicio de la terapia con antagonistas de la vitamina K.
- Déficit de proteína S: también se asocia con un mayor riesgo de necrosis cutánea inducida por warfarina.
En las fuentes facilitadas no se detalla por completo el mecanismo patogénico de la necrosis cutánea inducida por warfarina. Se indica que los pacientes con déficit de proteína C y disminución de la proteína S libre presentan un mayor riesgo de esta complicación.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué el efecto de los anticoagulantes indirectos no se desarrolla de forma inmediata?
Los fármacos no destruyen los factores de coagulación ya formados en la sangre. El efecto aparece solo a partir de las 48 horas o más, cuando las proteínas antiguas del complejo protrombínico se degradan de forma natural.
¿Qué parámetro sanguíneo se debe monitorizar durante el tratamiento?
Es necesario medir regularmente el tiempo de protrombina. Su magnitud depende directamente de la concentración de protrombina, así como de los factores IX y X, cuya síntesis es inhibida.
¿Por qué es peligroso prescribir warfarina junto con sulfonamidas?
Las sulfamidas desplazan a los anticoagulantes de su unión con las proteínas plasmáticas. Debido a esto, la concentración de la fracción libre (activa) del fármaco en sangre aumenta de forma brusca, lo que puede desencadenar una hemorragia grave.
¿Se pueden prescribir anticoagulantes indirectos a mujeres embarazadas?
No, están absolutamente contraindicados. Los fármacos atraviesan la placenta e inhiben la formación de osteocalcina, provocando trastornos graves en el desarrollo del esqueleto del feto.
Qué más repasar sobre el tema
- Estructura química de los derivados de la cumarina (warfarina, acenocumarol)
- Estereoisomería de la warfarina y diferencia de actividad entre los isómeros R y S
- Mecanismo de desarrollo de la necrosis cutánea específica
- Hematotoxicidad de la fenindiona y riesgos de depresión hematopoyética
- Propiedades del vikasol como análogo hidrosoluble de la vitamina K
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