Características del mecanismo de acción
Los fármacos de este grupo poseen un perfil de actividad único que los diferencia favorablemente de los anticoagulantes clásicos. En primer lugar, ejercen su efecto con independencia de la antitrombina III. En segundo lugar, son capaces de inactivar simultáneamente dos formas de trombina:
- Libre y circulante en el plasma sanguíneo.
- Unida a los hilos de fibrina dentro del coágulo (lo que previene el crecimiento posterior del trombo ya formado).
Una ventaja importante frente a las heparinas es su elevado perfil de seguridad respecto a las células sanguíneas. Los inhibidores directos no interactúan con el factor plaquetario 4, por lo que no inducen trombocitopenia inmunitaria.
Clasificación según los sitios de unión
Dependiendo de cómo interactúa exactamente la molécula del fármaco con las regiones de la enzima, se distinguen dos grupos de inhibidores:
- Bivalentes (bloquean dos sitios). Se unen simultáneamente al centro catalítico (responsable de la proteólisis) y al sitio de unión del substrato (sitio de unión a aniones o exoxitio 1). A este grupo pertenecen la hirudina, la lepirudina y la bivalirudina.
- Monovalentes (bloquean únicamente el centro catalítico). Son fármacos completamente sintéticos que bloquean exclusivamente el centro activo de la enzima. Representantes: argatrobán y etexilato de dabigatrán.
Hirudina y lepirudina
El prototipo de todo el grupo es la hirudina, un polipéptido de 65 aminoácidos (con un peso molecular de 7000 Da) aislado originalmente de las glándulas salivales de las sanguijuelas medicinales (Hirudo medicinalis). Se une a la trombina en una proporción de 1:1, bloqueando de forma irreversible ambos centros e impidiendo la interacción de la enzima con el fibrinógeno. La hirudina es altamente específica y no afecta a otras serinproteasas.
En la práctica clínica se emplea la lepirudina (nombre comercial Refludan), una versión recombinante de la hirudina que químicamente corresponde a la [Leu1-Thr2]-63-dessulfo-hirudina. Se administra por vía intravenosa.
- Indicaciones: Prevención de complicaciones tromboembólicas, primordialmente en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina.
- Características: Aproximadamente en el 50% de los pacientes se generan anticuerpos contra el fármaco. El complejo lepirudina-anticuerpo resultante se elimina del organismo de manera más lenta que el fármaco puro, lo que prolonga paradójicamente el efecto anticoagulante.
- Control y riesgos: Su efecto es variable, por lo que se requiere un control de laboratorio diario mediante el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). Su complicación principal son las hemorragias, careciendo de un antídoto específico.
Bivalirudina (Angiox)
La bivalirudina es un polipéptido sintético de 20 aminoácidos (peso molecular de 2180 Da). Al igual que la hirudina, es un inhibidor bivalente: su secuencia Phe1-Pro2-Arg3-Pro4 bloquea el centro catalítico y la parte semejante a la hirudina se une al exoxitio 1.
La diferencia principal con la hirudina es la reversibilidad de su acción. La trombina es capaz de escindir lentamente el enlace peptídico Arg3-Pro4 en la molécula de bivalirudina, tras lo cual cesa el efecto inhibidor.
Farmacodinámica y aplicación:
- Bloquea la formación de fibrina, suprime la activación plaquetaria y de los factores de coagulación (V, VIII, XIII), así como de la proteína C.
- Se administra por vía intravenosa durante la angioplastia coronaria transluminal percutánea y la colocación de Stents (como alternativa a la heparina), así como en la trombocitopenia inducida por heparina.
- Provoca menos hemorragias en comparación con la heparina.
Farmacocinética: Comienza a actuar casi de forma instantánea. A diferencia de la heparina, no se une a las proteínas plasmáticas, células sanguíneas ni al endotelio. Se degrada mediante proteólisis en el plasma (incluso bajo la acción de la propia trombina). Solo el 20% se excreta sin modificar por vía renal. Su semivida de eliminación es muy corta (25 minutos), aunque en la insuficiencia renal se prolonga el efecto del fármaco.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Cuáles son las dosis y pautas de administración del etexilato de dabigatrán?
El etexilato de dabigatrán se administra por vía oral en diversas dosis según la situación clínica y las indicaciones:
- Dosis estándar (150 mg): se prescribe a razón de 150 mg 2 veces al día en ausencia de contraindicaciones y cuando se requiere la dosis completa.
- Dosis reducida (110 mg): se prescribe a razón de 110 mg 2 veces al día ante un alto riesgo hemorrágico o como parte de un tratamiento prolongado con antiagregantes.
- Dosis profiláctica: se emplea por vía oral en dosis profilácticas durante la COVID-19 de curso leve o moderado.
¿Qué antídoto específico existe para el dabigatrán?
El antídoto específico (antagonista) del etexilato de dabigatrán es el idarucizumab (V03AB37).
- El idarucizumab (Idarucizumab) es el fármaco específico de elección, administrado por vía intravenosa para neutralizar el efecto del dabigatrán y frenar hemorragias potencialmente mortales o ante la necesidad de una intervención quirúrgica de urgencia.
Para recordar los fármacos bivalentes, utilice la regla «HIBL»: Hirudina, I (conjunción), Bivalirudina, Lepirudina. Todos ellos bloquean simultáneamente dos sitios de la trombina.
Preguntas de clases y exámenes
¿Cuál es la diferencia principal entre los inhibidores directos de la trombina y las heparinas?
Actúan con total independencia de la antitrombina III, son capaces de bloquear la trombina en el interior de un trombo ya formado y no inducen trombocitopenia inmunitaria.
¿Qué parámetro de laboratorio debe controlarse durante el tratamiento con lepirudina?
El tratamiento se controla a diario mediante el nivel de tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa).
¿Existe algún antídoto específico en caso de hemorragias asociadas al uso de hirudina o lepirudina?
No, actualmente no existe un antídoto específico para ninguno de los fármacos basados en hirudina.
¿Por qué el efecto de la bivalirudina es reversible?
La propia trombina es capaz de escindir lentamente el enlace peptídico específico de la molécula de bivalirudina, lo que conduce a la degradación del fármaco y a la interrupción de su acción inhibidora.
Qué más repasar sobre el tema
- Estructura molecular del centro catalítico y del exoxitio 1 de la trombina
- Patogenia de la trombocitopenia inducida por heparina (TIH)
- Farmacocinética de la lepirudina en presencia de anticuerpos
- Inhibidores monovalentes sintéticos: argatrobán y etexilato de dabigatrán
- El papel de la trombina en la activación de los factores de coagulación V, VIII, XIII y de la proteína C
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