Mecanismo de acción celular
Los efectos de los fármacos se basan en la estimulación de receptores funcionalmente acoplados a proteínas Gs. Esta interacción estimula la enzima adenilato ciclasa y provoca la posterior acumulación de AMPc intracelular. Este segundo mensajero activa la proteína quinasa A (PKA) dependiente de AMPc, la cual desencadena dos cascadas independientes que conducen a la relajación de la célula muscular lisa:
- Vía de la miosina: La PKA inhibe la quinasa de cadenas ligeras de miosina. Sin la fosforilación de estas cadenas, se bloquea por completo la interacción entre los filamentos de actina y miosina.
- Vía del calcio: La enzima inhibe el fosfolambano, el cual normalmente frena la actividad de la Ca²⁺-ATPasa del retículo sarcoplásmico (RS). Como resultado, los iones de calcio son bombeados activamente desde el citoplasma de vuelta al depósito, y su concentración disminuye.
El resultado de ambas cascadas es una caída drástica del tono y la pérdida de la capacidad contráctil de la célula.
Clasificación y farmacocinética
La estructura química (todos son derivados de la feniletilamina) determina directamente la velocidad de inicio y la duración del efecto. Las moléculas están modificadas en comparación con las catecolaminas endógenas, lo que las hace resistentes a la enzima degradadora COMT.
- Fármacos de acción corta (SABA): Representantes: salbutamol, fenoterol, terbutalina, hexoprenalina. El efecto por inhalación aparece en 1–5 minutos y dura 4–6 horas. El salbutamol contiene un grupo terc-butilo en el átomo de nitrógeno, lo que le confiere selectividad.
- Fármacos de acción prolongada (LABA): Representantes: salmeterol, formoterol, clenbuterol. Su diferencia clave es la presencia de una «cola» lipofílica larga. Su alta lipofilia permite que la molécula (especialmente el salmeterol) penetre profundamente en la membrana y forme un depósito cerca del receptor, asegurando una acción superior a 12 horas. Debido a la fuerte unión con la bicapa lipídica, el efecto del salmeterol se desarrolla lentamente (período de latencia de hasta 30 minutos). A diferencia de este, el formoterol se libera más rápidamente, combinando un inicio de acción inmediato con un efecto prolongado.
Aplicación clínica
Los fármacos encuentran una amplia aplicación en dos campos independientes de la medicina:
- Neumología: Se utilizan en el asma bronquial y la EPOC. Dilatan principalmente los bronquios pequeños y medianos (donde la densidad de receptores es máxima). Además, reducen la liberación de mediadores de los mastocitos y estimulan el aclaramiento mucociliar. Los fármacos de acción corta actúan como «asistencia de emergencia» para aliviar los ataques agudos. Los de acción prolongada se prescriben para el tratamiento de mantenimiento profiláctico. A menudo se utiliza terapia combinada: un agonista $\beta_2$ combinado con un anticolinérgico muscarínico (p. ej., fenoterol + bromuro de ipratropio en el preparado Berodual) para lograr sinergia.
- Práctica obstétrica: Se utiliza el efecto tocolítico, es decir, la capacidad de disminuir el tono del miometrio. La hexoprenalina y el fenoterol se emplean ante el riesgo de aborto espontáneo o parto prematuro. Existe el riesgo de que los fármacos crucen la barrera placentaria y provoquen taquicardia fetal (especialmente al usar salbutamol).
Efectos sistémicos y adversos
La selectividad de los fármacos modernos no es absoluta, por lo que a dosis altas o administración sistémica se desarrollan reacciones adversas características:
- Sistema cardiovascular: Disminución de la presión arterial diastólica debido a la vasodilatación periférica. Se desarrolla taquicardia, la cual tiene tres mecanismos: respuesta refleja a la hipotensión, estimulación directa de los receptores en las aurículas y activación parcial de los receptores $\beta_1$ cardíacos.
- Sistema neuromuscular: Temblor clínicamente significativo que surge debido a la estimulación de los receptores $\beta_2$ en el músculo esquelético.
- Metabolismo: La activación de la fosforilasa hepática provoca la degradación del glucógeno e hiperglucemia. También se potencia la captación de iones de potasio por las células, lo que conduce a hipocalemia.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Con qué grupos de fármacos se combinan los agonistas $\beta_2$-adrenérgicos en el tratamiento del asma bronquial y la EPOC?
En el tratamiento del asma bronquial, los agonistas $\beta_2$-adrenérgicos se pueden combinar con glucocorticosteroides inhalados, por ejemplo, el formoterol con un glucocorticoide (Symbicort). En la EPOC se emplea la combinación de un agonista $\beta_2$-adrenérgico con un anticolinérgico muscarínico; es posible la terapia triple: agonista $\beta_2$ de acción prolongada + anticolinérgico de acción prolongada + glucocorticosteroide inhalado. Un ejemplo de la combinación de un agonista $\beta_2$-adrenérgico con un anticolinérgico muscarínico es el fenoterol con bromuro de ipratropio (Berodual).
¿Cuáles son las contraindicaciones para la prescripción de agonistas $\beta_2$-adrenérgicos?
Una contraindicación para la prescripción de agonistas $\beta_2$-adrenérgicos como tocolíticos es el período posparto temprano al detener hemorragias por atonía uterina. En esta situación, los fármacos (p. ej., salbutamol) relajan el útero, lo que puede incrementar el sangrado. Asimismo, los preparados combinados para la tos que contienen salbutamol, bromhexina y guaifenesina están contraindicados durante el embarazo y el período de lactancia.
¿Qué cambios en la estructura química hacen que los agonistas $\beta_2$-adrenérgicos sean resistentes a la enzima COMT?
La resistencia de los agonistas $\beta_2$-adrenérgicos a la acción de la enzima COMT se debe a las diferencias en su estructura química en comparación con las catecolaminas: la presencia de grupos hidroxilo en las posiciones 3 y 5 en lugar de 3 y 4 en el fenoterol y la terbutalina, o bien la modificación del anillo aromático en la posición 3 en el salbutamol, el salmeterol y el formoterol. Estos cambios aseguran un efecto más prolongado en comparación con las catecolaminas endógenas.
Es fácil recordar los órganos diana mediante la regla de las «tres B»: Bronquios (dilatación), Embarazo [Baratstvo] (relajación uterina), Bigue [Latido] del corazón (taquicardia).
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué no se utiliza el salmeterol para aliviar un ataque agudo de asfixia?
Debido a su lipofilia extremadamente alta, la molécula se «atasca» firmemente en la capa lipídica de la membrana celular. La velocidad de su difusión hacia el receptor es baja, por lo que el efecto broncodilatador aparece solo después de 30 minutos, lo cual es inaceptable en la atención de urgencia.
¿Cómo afectan los agonistas $\beta_2$-adrenérgicos a los niveles de glucosa y potasio?
Provocan hiperglucemia transitoria debido a la estimulación de la glucogenólisis en el hígado y el músculo esquelético. Al mismo tiempo, se desarrolla hipocalemia, ya que los receptores estimulan el transporte activo de potasio desde el plasma sanguíneo hacia el interior de las células.
¿Cuál es la ventaja de combinar fenoterol con bromuro de ipratropio en la EPOC?
Esta combinación de un agonista $\beta_2$-adrenérgico y un anticolinérgico muscarínico da lugar a un refuerzo mutuo del efecto broncodilatador (sinergia). Esto permite reducir la dosis de cada uno de los componentes y disminuir la intensidad de los efectos adversos.
Qué más repasar sobre el tema
- Diferencias químicas de los derivados del resorcinol respecto a las catecolaminas
- El papel del exositio de la membrana en la prolongación de la acción del salmeterol
- Mecanismo molecular de estabilización de la membrana de los mastocitos tras la estimulación de los receptores $\beta_2$
- Indicaciones y limitaciones para el uso de orciprenalina no selectiva
- Características farmacocinéticas de las formas orales y subcutáneas de salbutamol
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