El papel de la herencia y los resultados de las mutaciones
Dependiendo de la gravedad de las consecuencias para el organismo, los defectos genéticos se clasifican según sus resultados clínicos:
- Mutaciones letales: se acompañan de la muerte del individuo durante el desarrollo intrauterino. Ejemplos claros son las monosomías autosómicas, las haploidías y la gran mayoría de las poliploidías.
- Mutaciones subletales: el paciente muere antes de la pubertad, perdiendo la capacidad de dejar descendencia. Este grupo incluye la agammaglobulinemia tipo Suiza, el síndrome de Louis-Bar y algunas formas de hemofilia.
- Mutaciones hipogenitales: los pacientes sobreviven, pero la patología se combina con infertilidad (por ejemplo, los síndromes de Klinefelter y Turner).
Según el grado de contribución del medio ambiente y del genoma, las patologías se dividen en enfermedades propiamente hereditarias (consecuencia directa de una mutación), ecogenéticas (un factor ambiental específico desencadena la mutación), enfermedades de predisposición genética (las mutaciones actúan como factores de riesgo) y enfermedades causadas por factores ambientales (la contribución de la genética a su desarrollo es extremadamente insignificante).
Mecanismos de desarrollo de las enfermedades génicas
Las enfermedades génicas son la forma más frecuente de patología hereditaria. En la mayoría de los casos son enfermedades monogénicas (mendelianas), cuya diferenciación se basa en la función del polipéptido alterado. El gen mutante puede alterar el funcionamiento de proteínas estructurales, receptores o transportadores transmembrana. Si se altera la síntesis de una enzima, se desarrolla una enzimopatía, un trastorno grave del metabolismo celular.
Una característica fundamental de cualquier enfermedad monogénica es su tipo de herencia:
- Autosómico dominante: síndrome de Marfan, polidactilia, enfermedad de Huntington.
- Autosómico recesivo: fenilcetonuria, fibrosis quística, albinismo. Es importante recordar que el fenotipo del heterocigoto en este tipo de herencia puede no diferir en absoluto de la norma: las manifestaciones son levemente expresadas o están completamente ausentes.
El tratamiento de las enfermedades génicas puede ser sintomático, patogénico (dietoterapia, terapia de sustitución con insulina o factores de coagulación sanguínea, eliminación de toxinas) y etiológico (la dirección más prometedora es la terapia génica).
Enfermedades cromosómicas de los autosomas
Las patologías cromosómicas surgen debido a la no disyunción de los cromosomas durante la gametogénesis, lo que conduce a un cambio en su número exacto o estructura. Entre los síndromes autosómicos, los más conocidos son las trisomías (la presencia de un tercer cromosoma extra en un par):
- Síndrome de Down: trisomía del par 21;
- Síndrome de Edwards: trisomía del par 18;
- Síndrome de Patau: trisomía del par 13.
Para su detección se utiliza el método citogenético: estudio microscópico de los cromosomas, elaboración del cariotipo y del ideograma gráfico (donde los cromosomas se ordenan por tamaño decreciente). Como diagnóstico rápido se puede utilizar el método dermatoglífico: evaluación de los patrones en la piel de las palmas (por ejemplo, el hallazgo del «pliegue simiesco» en el síndrome de Down).
Patogenia con el ejemplo de la enfermedad de Gaucher
La enfermedad de Gaucher es la enzimopatía hereditaria más frecuente del grupo de las enfermedades de depósito lisosómico. Se hereda de forma autosómica recesiva. En la población general, la frecuencia de la enfermedad oscila entre 1:40 000 y 1:100 000, y en la población de judíos asquenazíes alcanza 1:45.
La base de la patología es una mutación en el gen GBA (región cromosómica 1q22), que codifica la enzima lisosómica β-D-glucocerebrosidasa. La cascada patogénica se desarrolla secuencialmente:
- La presencia de variantes patogénicas bialélicas del gen reduce la actividad catalítica de la enzima.
- Los lípidos no metabolizados comienzan a acumularse en los lisosomas de los macrófagos.
- Se forman «células de Gaucher» específicas, sobrecargadas de lípidos.
- Se produce una activación crónica del sistema macrofágico.
- La estimulación autocrina de la monocitopoyesis aumenta el número absoluto de macrófagos en los órganos diana: bazo, hígado y médula ósea.
Como resultado del defecto metabólico, se desarrolla hepatomegalia, esplenomegalia e infiltración de la médula ósea, y la alteración de las funciones reguladoras de los macrófagos se convierte en la base del síndrome citopénico y del daño al sistema osteoarticular.
Las trisomías autosómicas son fáciles de recordar por el número creciente del cromosoma: 13 — Patau, 18 — Edwards, 21 — Down.
Preguntas de clases y exámenes
¿Cómo distinguir el papel del genotipo y el medio ambiente en el desarrollo de una patología?
Para ello se utiliza el método de gemelos genéticos. El médico compara gemelos monocigóticos y dicigóticos, evaluando su concordancia (el grado de similitud). Si es mayor en los gemelos monocigóticos, significa que el genotipo desempeña un papel determinante.
¿Qué estudia el método populacional-estadístico?
Analiza la distribución de las frecuencias génicas en las poblaciones, basándose en la ley de Hardy-Weinberg. La fórmula p² + 2pq + q² = 1 ayuda a calcular la prevalencia de las enfermedades y a determinar la frecuencia de portadores heterocigotos.
¿En qué consiste el método de la genética de células somáticas?
El método se basa en el cultivo de células fuera del organismo y su hibridación (por ejemplo, la fusión de células humanas y de ratón). Esto es necesario para el mapeo génico y el estudio de los mecanismos finos de la regulación genética.
¿Qué métodos moleculares y genéticos se utilizan para confirmar las mutaciones?
Las herramientas principales son la reacción en cadena de la polimerasa (RCP), que copia repetidamente la región de ADN deseada *in vitro*, y la secuenciación. Estas proporcionan el diagnóstico más preciso de los defectos genéticos.
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