Inmunología de los tumores

Mecanismos de defensa antitumoral

El papel principal en la destrucción de las células transformadas lo desempeñan los factores de la inmunidad celular: las células asesinas naturales (células NK) y los linfocitos T citotóxicos. Un regulador importante es la citocina IFNγ. Esta activa los macrófagos, estimula el desarrollo de células Th1, inhibe el crecimiento vascular (angiogénesis) y hace que las células segreguen las quimiocinas CXCL9 (MIG) y CXCL10 (IP-10). Estas quimiocinas atraen al foco a los linfocitos T que expresan el receptor CXCR3.

La respuesta humoral también se forma, pero carece de acción protectora. El sistema del complemento es destruido por los factores de la superficie celular y los macrófagos son atraídos débilmente debido a la ausencia de un fondo inflamatorio adecuado. Además, existe el «efecto de amplificación del crecimiento tumoral» (enhancing effect): los anticuerpos pueden enmascarar los antígenos diana, protegiendo físicamente a la neoplasia del ataque de las células efectoras. Sin embargo, los anticuerpos se utilizan activamente en el diagnóstico. El uso de paneles de múltiples antígenos aumenta significativamente la precisión: por ejemplo, en el cáncer colorrectal, un panel de 13 antígenos incrementa la sensibilidad hasta el 46%, mientras que por separado solo alcanzan el 3–8%. Asimismo, los anticuerpos se emplean para crear fármacos dirigidos, los inmunotoxinas.

Progresión tumoral y evasión de la vigilancia

Un tumor establecido funciona como un órgano independiente con su propio estroma. Durante el crecimiento se produce una simplificación antigénica: disminuyen la diversidad y la intensidad de la expresión de antígenos en la superficie celular. La interacción entre la neoplasia y el organismo se describe mediante el concepto de las «tres E»:

1. Elimination (eliminación): reconocimiento exitoso y rechazo de las células extrañas.
2. Equilibrium (equilibrio): contención del crecimiento sin destrucción completa.
3. Escape (escape): el tumor supera la defensa y comienza a crecer de manera descontrolada.

Para suprimir la inmunidad, las células malignas secretan factores que bloquean la expresión de la cadena ζ (cadena zeta) del complejo receptor de los linfocitos, privándolos de su actividad funcional. Asimismo, el tumor atrae células T reguladoras (Treg), incluyendo el fenotipo CD4+CD25hiFOXP3+ y Th3. Estas se acumulan en los ganglios linfáticos regionales y en el microentorno, liberando citocinas inmunosupresoras TGFβ y IL-10, que frenan la labor de los linfocitos T efectores. Para mejorar su propia nutrición, el tumor secreta factores de crecimiento, entre ellos el factor vascular VEGF.

Antígenos tumorales y moléculas de estrés

La causa principal de la debilidad de la respuesta antitumoral es la ausencia en las células malignas de PAMP (patrones moleculares asociados a patógenos). Sin estas señales de peligro, la inmunidad innata no puede movilizarse plenamente para desencadenar la reacción adaptativa.

Los antígenos se dividen en:

• Antígenos B: reconocidos por anticuerpos, útiles para pruebas serológicas.
• Antígenos T: reconocidos por los linfocitos T, son de gran interés para la protección real. Las moléculas con epítopos B casi siempre contienen también epítopos T.

Además de los antígenos clásicos, en la superficie de las células transformadas aparecen con alta frecuencia moléculas de estrés no clásicas: MICA y MICB. Estas están codificadas por genes del MHC de clase I, pero carecen de cadena ligera (β2-microglobulina) y de surco de unión al péptido. En condiciones normales solo están presentes en ciertas células intestinales, pero ante el estrés o el crecimiento tumoral su expresión aumenta drásticamente. Estas moléculas son reconocidas de forma policlonal por las células NK y los linfocitos γδT.

Vías de activación inmunitaria (Inmunoterapia)

Dado que el sistema inmunitario no puede rechazar por sí solo un tumor establecido, se desarrollan métodos de estimulación artificial de la defensa. El trabajo se lleva a cabo en dos direcciones:

1. Potenciación de la inmunogenicidad. Históricamente, para ello se empleaban adyuvantes con componentes bacterianos (vacuna BCG, Corynebacterium parvum) con el fin de añadir al tumor la señal PAMP faltante. El enfoque moderno consiste en crear vacunas basadas en células dendríticas. Estas se extraen, se cargan con antígenos tumorales in vitro, se tratan con estimulantes para reducir su tolerancia y se reintroducen en el organismo.
2. Potenciación de los mecanismos efectores. Se administran al paciente anticuerpos ya preparados, células citotóxicas o factores que estimulan su formación in vivo.

Se ha demostrado experimentalmente la formación de memoria de células T (con participación de células CD8+ y CD4+), capaz de rechazar un tumor singeneico reimplantado. La resistencia puede incluso transferirse de forma adoptiva a receptores inactivos junto con los linfocitos T. Esto abre perspectivas para la creación de vacunas profilácticas eficaces en el futuro.

Preguntas de clases y exámenes

Qué más repasar sobre el tema

• Mecanismos de formación de la autotolerancia (papel del timo y de la anergia periférica).
• Inmunodeficiencias primarias y secundarias como factor de riesgo para el desarrollo de tumores.
• El papel de las citocinas TGFβ e IL-10 en la inmunosupresión del microentorno tumoral.
• Características de los sitios inmunológicamente privilegiados del organismo.
• Principios de creación de vacunas antitumorales basadas en células dendríticas.

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Material preparado por los profesores de WhiteCoat Pro según el plan de estudios de las facultades de medicina. De carácter educativo.