El problema del reconocimiento: el papel de los PAMP y las moléculas MHC
Las células tumorales poseen inicialmente una inmunogenicidad extremadamente baja. Esto se debe a que no expresan PAMP (patrones moleculares asociados a patógenos), característicos de los microorganismos. Las células dendríticas capturan los epítopos tumorales y los presentan a los linfocitos T, sin embargo, en ausencia de PAMP, este proceso carece de estimulación proinflamatoria. Como consecuencia, las células dendríticas producen poco IL-12 y expresan débilmente moléculas coestimuladoras (CD80 y CD86). En lugar de una activación plena de los linfocitos T, se desarrolla anergia (falta de respuesta).
El segundo factor crítico es la alteración en la expresión de las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). La eficacia del ataque depende de los receptores presentes en la membrana del tumor:
- Ataque exitoso: la célula expresa el epítopo tumoral junto con moléculas clásicas de MHC-I (A, B, C). Es reconocida y destruida por un linfocito T CD8+ citotóxico.
- Pérdida de todas las MHC: durante la progresión, el tumor puede perder las moléculas de MHC-I y comenzar a expresar moléculas de estrés. Los linfocitos T ya no la detectan, pero se convierte en una diana ideal para las células NK (natural killer).
- «Escape perfecto»: el tumor pierde las MHC-I clásicas, pero conserva las no clásicas (por ejemplo, HLA-G o E). La ausencia de moléculas clásicas la hace invisible para los linfocitos T citotóxicos, mientras que la presencia de las no clásicas bloquea la actividad de los linfocitos NK. La vigilancia inmunitaria se elude por completo.
Supresión activa: antígenos solubles y citocinas
Además del enmascaramiento, el tumor pasa a una defensa activa al secretar diversos factores bloqueadores en su microentorno. Estas sustancias previenen el reconocimiento y el posterior citolisis:
- Citocinas supresoras. El tumor sintetiza activamente IL-10, TGFβ (factor de crecimiento transformante beta) y prostaglandina E, las cuales suprimen directamente las respuestas inmunitarias.
- Antígenos solubles. Los antígenos eliminados por lavado o secretados activamente se unen a los anticuerpos y a los receptores linfocitarios a distancia. Los inmunocomplejos formados deprimen la respuesta humoral a través de un mecanismo dependiente de FcR (lo cual es especialmente significativo en leucemias).
- Proteínas de estrés solubles (familia MIC). Este es un factor clave de autoprotección. Las moléculas MIC bloquean los receptores activadores NKG2D en la superficie de las células NK. Simultáneamente, la expresión de estos receptores en el propio tumor puede verse reprimida.
Adicionalmente, los factores secretados provocan el bloqueo de la expresión de la cadena $\zeta$ (cadena zeta) del complejo receptor de los linfocitos, lo que conduce a una pérdida total de la actividad funcional de los linfocitos infiltrantes tumorales.
También existe el mecanismo de modulación antigénica (internalización de complejos). Si se producen anticuerpos contra el antígeno tumoral, estos se unen a él en la membrana, tras lo cual todo el complejo es internalizado en la célula. La disminución de la expresión del antígeno en la superficie protege a la célula de los linfocitos T citotóxicos.
Microentorno y activación de linfocitos T reguladores
El tumor diseña deliberadamente un microentorno favorable a su alrededor. Para estimular su propio crecimiento y nutrición, sintetiza factores de crecimiento epidérmico, plaquetario y fibroblástico. El desarrollo del estroma y la angiogénesis se garantizan a través del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
Paralelamente al crecimiento tumoral, se produce una activación masiva de los linfocitos T reguladores (Treg). En los ganglios linfáticos regionales y en el propio microentorno tumoral se acumulan:
- Treg naturales e inducidas (incluyendo Th3).
- Células con el fenotipo específico CD4+CD25hiFOXP3+.
Al entrar en contacto directo con las células dendríticas, los Treg liberan citocinas inmunosupresoras (principalmente TGFβ e IL-10), lo que provoca una fuerte supresión de los linfocitos T efectores, tanto de la clase CD8+ como CD4+.
Vías de activación de la defensa antitumoral
Aunque los factores del microentorno tumoral limitan en gran medida la respuesta inmunitaria, continúa el desarrollo de enfoques de inmunoterapia. Existen dos direcciones principales:
1. Potenciación de la inmunogenicidad tumoral. En la década de 1970, los médicos intentaron añadir el efecto PAMP a un inmunógeno tumoral débil utilizando adyuvantes (micobacterias, vacuna BCG, Corynebacterium parvum). Hoy en día, el vector principal es la creación de vacunas antitumorales basadas en células dendríticas. Estas se cargan con antígenos in vitro y se tratan con estímulos que reducen su carácter tolerogénico.
2. Potenciación de los mecanismos efectores. Se introducen en el organismo del paciente productos efectores ya listos (anticuerpos monoclonales, células citotóxicas) o factores que promueven su formación activa in vivo.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué mecanismos de citotoxicidad utilizan los linfocitos T CD8+ para destruir las células tumorales?
Los linfocitos T CD8+ utilizan dos mecanismos principales de citolisis por contacto para destruir las células diana.
- Mecanismo dependiente de perforina: incluye la formación de la sinapsis inmunitaria, la degranulación y la inserción de la perforina en la membrana con la formación de poros. A través de ellos penetran las granzimas y la granulisina, activando la apoptosis mediante las caspasas y la vía de la esfingomielina.
- Citolisis dependiente de Fas: un mecanismo mediado por receptores para la inducción de apoptosis sin exocitosis de gránulos. Se lleva a cabo mediante contacto directo, en el cual el ligando Fas del linfocito T se une al receptor Fas de la célula diana, transmitiendo una señal letal.
¿Qué receptores inhibidores (puntos de control inmunitario) se expresan en los linfocitos infiltrantes tumorales exhaustos?
Los principales receptores inhibidores (puntos de control inmunitario) incluyen:
- CTLA-4 (CD152) — se une a la molécula coestimuladora B7 con mayor afinidad que el receptor CD28, inhibiendo la activación de los linfocitos T y la secreción de IL-2.
- PD-1 — interactúa con sus ligandos PD-L y, en la mayoría de los casos, provoca la inhibición de las células inmunitarias, permitiendo que el tumor evada la respuesta inmunitaria.
¿En qué clases principales se dividen los antígenos tumorales reconocidos por el sistema inmunitario?
Los antígenos tumorales se dividen en varias clases principales según su origen y las características de su expresión.
- Virales — antígenos de los virus causantes del tumor.
- Mutantes — productos de genes mutantes que normalmente controlan la apoptosis y el ciclo celular.
- Antígenos de cáncer/testículo (Cancer-testis antigen) — antígenos expresados en embriones y en las gónadas de adultos.
- Diferenciadores — antígenos normales organoespecíficos con una expresión drásticamente aumentada.
- Amplificados — antígenos normales, pero con una expresión sobreintensificada.
- Productos de procesamiento anómalo — antígenos normales con glicosilación excesiva.
Preguntas de clases y exámenes
Debido a la ausencia de moléculas PAMP en los tumores, la presentación de antígenos ocurre sin la estimulación proinflamatoria necesaria. Las células dendríticas secretan poca IL-12, lo que conduce a la anergia de los linfocitos T.
Debido a la ausencia de moléculas PAMP en los tumores, la presentación de antígenos ocurre sin la estimulación proinflamatoria necesaria. Las células dendríticas secretan poca IL-12, lo que conduce a la anergia de los linfocitos T.
¿En qué consiste el fenómeno del «escape perfecto»?
El tumor pierde las moléculas clásicas de MHC-I para evitar el ataque de los linfocitos T citotóxicos CD8+, pero conserva las no clásicas (por ejemplo, HLA-G), que bloquean la reacción por parte de las células NK.
¿De qué manera los antígenos solubles protegen al tumor?
Las formas solubles de los antígenos tumorales se unen a los receptores de los linfocitos a distancia y neutralizan los anticuerpos. Los inmunocomplejos formados suprimen la respuesta humoral a través de mecanismos dependientes de FcR.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismo de desarrollo de la anergia de linfocitos T ante una presentación antigénica defectuosa
- El papel de los cofactores en el inicio de la respuesta contra tejidos alogénicos sin la participación de PAMP
- Modulación antigénica utilizando como ejemplo el antígeno TL en los linfomas T
- Biología de los linfocitos infiltrantes tumorales y bloqueo de la cadena $\zeta$
- Mecanismos de creación de vacunas antitumorales basadas en células dendríticas
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