Interacción entre inmunidad y neoplasia
La dinámica del enfrentamiento entre el sistema inmunitario y las células malignas transcurre en tres etapas sucesivas:
- Eliminación. En las etapas iniciales, los sistemas de defensa reconocen y destruyen con éxito las células transformadas, impidiendo el desarrollo de la enfermedad.
- Fase de equilibrio. Si algunas células sobreviven, se establece un cierto equilibrio. La inmunidad frena el crecimiento, pero se conserva el potencial tumoral. Este periodo puede durar mucho tiempo.
- Progresión (escape). La neoplasia escapa por completo al control, supera las barreras defensivas y comienza a crecer activamente.
Células clave y mecanismos de citólisis
La tarea principal de destruir las células malignas recae en los linfocitos citotóxicos.
Las células asesinas naturales (células NK) actúan de forma fulminante, sin maduración previa. Reconocen moléculas de estrés celular MICA y MICB en la superficie del tumor, respondiendo de forma policlonal.
Los linfocitos T citotóxicos (CTL), por el contrario, requieren tiempo. Sus precursores, los linfocitos T CD8+ vírgenes, deben recibir información sobre el antígeno de las células dendríticas (en complejo con moléculas de MHC-I). Para su diferenciación y proliferación es necesaria la interleucina-2 (IL-2), aportada por los linfocitos T colaboradores de tipo 1 (Th1).
La destrucción de las células Diana se realiza por tres vías principales:
- Citólisis por contacto: la liberación clásica de perforinas y granzimas.
- Apoptosis dependiente de Fas: la interacción del receptor Fas en el tumor con FasL en los linfocitos.
- Apoptosis mediada por TRAIL: transmisión de la señal de muerte mediante el contacto de la molécula TRAIL (en células NK, monocitos o células dendríticas) con el receptor de muerte DR5 en la superficie tumoral.
El papel de los ayudantes: linfocitos T colaboradores y células γδT
Las células auxiliares no matan directamente al tumor, pero crean las condiciones para su destrucción.
Los linfocitos T CD4+ (Th1) no solo ayudan a madurar a los asesinos, sino que también desencadenan una «inflamación inmunitaria» focal. Activan a los macrófagos, lo que finalmente provoca trombosis de los vasos locales, alteración de la nutrición (trofia) del tumor y su destrucción indirecta.
En la defensa también participan las células γδT. El mecanismo exacto de su funcionamiento no se conoce por completo, aunque se presupone una citólisis directa. La importancia de estas células se ha demostrado en experimentos: los ratones carentes de los genes de las cadenas γ o δ del receptor enferman de cáncer con mucha más frecuencia que los animales con defectos en los receptores αβ clásicos.
Interferón gamma: la principal arma molecular
El factor endógeno más importante de la defensa antitumoral es el interferón gamma (IFNγ). Al principio es segregado por las células NKT, y posteriormente por los linfocitos NK y Th1.
Cómo actúa el IFNγ:
- Detiene la división: estimula la producción de las proteínas p21 y p27, que bloquean las enzimas del ciclo celular (quinasas Cdk2 y Cdk4).
- Desencadena la autodestrucción: induce la caspasa 1, así como los receptores Fas en el tumor.
- Guía hacia la diana: hace que las células segreguen las quimioquinas CXCL9 y CXCL10, que atraen al foco a nuevos linfocitos T con el receptor CXCR3.
- Remata: suprime el crecimiento de los vasos sanguíneos (angiogénesis) y activa a los macrófagos.
¿Por qué pierde la inmunidad?
A pesar de su potente arsenal, un tumor establecido rara vez desaparece por sí solo. La causa principal radica en la capacidad de las células malignas para escapar al ataque y suprimir la actividad de los defensores.
Un ejemplo elocuente son los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL). Se trata de linfocitos T (principalmente CD8+) que han logrado penetrar en el interior de la neoplasia. En condiciones fisiológicas (in vivo), se encuentran funcionalmente paralizados debido a la pérdida de elementos estructurales del receptor (habitualmente la cadena ζ). Sin embargo, si se extraen y se tratan con citocinas (IL-2)
La respuesta humoral (anticuerpos) tampoco es eficaz. El sistema del complemento es bloqueado por los factores protectores de la membrana, y los macrófagos responden débilmente a los anticuerpos en ausencia de una inflamación manifiesta. Peor aún, se produce el fenómeno de «mejora del crecimiento tumoral»: los anticuerpos se depositan sobre los antígenos tumorales, ocultándolos físicamente de los linfocitos T citotóxicos letales. Por esta razón, en la actualidad los anticuerpos se utilizan principalmente para el diagnóstico (como marcadores tumorales) o como fármacos dirigidos artificiales (inmunotoxinas).
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué moléculas forman parte del complejo receptor TCR y por qué se pierden en los linfocitos infiltrantes tumorales?
El complejo receptor de los linfocitos T es una estructura única compuesta por el dímero TCR reconocedor de antígenos, el complejo CD3, el dímero ζ de CD247 y correceptores.
El complejo incluye:
- Dímero TCR reconocedor de antígenos: incluye dominios variables y constantes de las cadenas α y β.
- Complejo CD3: forma heterodímeros εγ y δε.
- Dímero ζ de CD247: homodímero ζζ ubicado en el centro del complejo.
- Correceptores: CD4 o CD8.
En los linfocitos infiltrantes tumorales (TIL) se bloquea la expresión de las cadenas del complejo TCR, habitualmente la cadena ζ, y con menos frecuencia la cadena ε. Esto conduce a su inercia funcional. La causa de dicho bloqueo no se describe en las fuentes.
¿Qué puntos de control inmunitario (immune checkpoints) se expresan en la superficie de los linfocitos T agotados?
Las fuentes no mencionan los linfocitos T agotados, pero sí describen los puntos de control inmunitario expresados en linfocitos T activados y células tumorales.
Estos incluyen:
- Receptor CTLA-4 (CD152): un receptor supresor que se traslada a la membrana de los linfocitos T en un periodo tardío de activación y promueve el «desensamblaje» de la sinapsis inmunitaria.
- Ligando de muerte celular programada (PDL1): es expresado por el propio tumor y no por los linfocitos T; su evaluación es importante para la prescripción de inhibidores de puntos de control inmunitario.
Asimismo, los receptores que contienen secuencias citoplasmáticas ITIM pueden realizar una función supresora.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué los anticuerpos no destruyen el tumor?
La respuesta humoral no tiene efecto protector. Los factores en la superficie celular destruyen los componentes del complemento y los fagocitos son atraídos débilmente debido a la escasez de señales proinflamatorias. A veces, los anticuerpos incluso «apantallan» el tumor frente a los linfocitos T.
¿Qué son los linfocitos infiltrantes tumorales (TIL)?
Son linfocitos (predominantemente CD8+) que han penetrado en el tejido tumoral. In vivo se encuentran en un estado latente debido a la pérdida de cadenas ζ del receptor, sin embargo in vitro su actividad puede restaurarse mediante citocinas.
¿Cómo se forma la memoria antitumoral?
Tras el encuentro con los antígenos se forman células de memoria T (tanto CD8+ como CD4+). En los experimentos, estas aseguran el rechazo tras un trasplante repetido del mismo tumor. En este principio se intenta basar la creación de vacunas antitumorales.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de escape tumoral a la vigilancia inmunitaria
- Procesamiento y presentación de antígenos tumorales específicos
- Estructura y funciones de las moléculas TRAIL y DR5
- Principios de creación de inmunotoxinas dirigidas
- El papel de las células LAK en el microentorno tumoral
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