Principales clases de antígenos tumorales
Por su origen, los antígenos asociadas a tumores se dividen en varios grupos grandes. Cada uno de ellos tiene sus propias características de expresión y significado clínico:
- Virales. Son productos de genes de virus que actúan como agentes causantes de tumores. Ejemplos: EBNA (virus de Epstein-Barr), E6 y E7 (virus del papiloma humano), HHV-8.
- Mutantes (únicos). Productos de genes mutantes que en las células sanas controlan el ciclo celular y la apoptosis. Son extremadamente raros y específicos para un tumor determinado (p53, Cdk4, Cas8, β-catenina).
- Antígenos de cáncer-testículo (Cancer-testis antigens, CTA). Se expresan en embriones y en las gónadas (testículos) de los adultos. Incluyen las series MAGE (1–12), BAGE, GAGE, NY-ESO-1 y SSX2.
- De diferenciación. Antígenos órgano-específicos normales (Melan A/VART-1, tirosinasa, gp100, PSA, ANKRD30A, GF-AP, TG).
- Amplificados. Moléculas normales cuya expresión está desproporcionadamente aumentada. Entre ellos se incluyen el receptor HER-2/neu, los inhibidores de la apoptosis BIRC, las ciclinas B1 y D1, y Bcr/Abl.
- Productos de procesamiento anómalo. Antígenos normales sometidos a una glicosilación excesiva (familia MUC-1 — MUC-7).
Características del supresor tumoral p53 y de los marcadores embrionarios
La proteína p53 en una célula sana controla la integridad del ADN y desencadena la apoptosis ante roturas irreparables. En condiciones normales, la molécula se detecta en muy raras ocasiones. Sin embargo, en aproximadamente el 50 % de las neoplasias malignas, el gen p53 muta. Como resultado, se sintetiza una proteína disfuncional con una vida media prolongada.
La proteína p53 mutante por sí misma se encuentra en el 20–35 % de los tumores, y los anticuerpos contra ella se registran en el suero en el 15–20 % de los casos. Una característica inmunológica importante: el epítopo B de la proteína no cambia con la mutación, por lo que los anticuerpos se unen por igual tanto a la molécula normal como a la defectuosa.
Una variante muy extendida son los antígenos embrionarios, en particular los antígenos de cáncer-testículo (CTA). Se han identificado más de 40 familias de genes CTA (con 1–12 genes en cada una). Se detectan mediante bibliotecas de genes testiculares y análisis bioinformático. Históricamente, el primero en ser descubierto fue el antígeno MAGE-1 (la familia más grande, clonada a través de epítopos de células T), que marca las células de melanoma. En las células tumorales, los representantes de este grupo se expresan en apenas un 5–10 % de los casos.
Alteración de las propiedades moleculares y autotolerancia
El crecimiento maligno a menudo se acompaña de un aumento drástico en la expresión de antígenos de diferenciación, lo que altera la autotolerancia natural. El sistema inmunitario reacciona con un proceso autoinmune, dañando los tejidos normales. Un ejemplo clínico clásico son los síndromes neurológicos paraneoplásicos, que surgen debido a la reactividad cruzada de los anticuerpos contra antígenos onconeuronales con las células del sistema nervioso.
Las propiedades antigénicas también pueden surgir debido a una glicosilación excesiva. Por ejemplo, las mucinas (familia MUC) son proteínas con dominios repetitivos que contienen grupos O-glicosílicos separados por cisteína. En condiciones normales, actúan como receptores de moléculas de adhesión. En oncología, sus formas alteradas son características de los carcinomas intestinales y son capaces de inducir una respuesta inmunitaria tanto celular como humoral.
Principios del inmunodiagnóstico de tumores
Los antígenos tumorales suelen indicar la presencia de un proceso maligno en general, y no de un tipo específico de tumor.
- En la práctica clínica, resulta más práctico detectar no los antígenos en las células, sino los autoanticuerpos séricos dirigidos contra ellos (que reconocen epítopos B). Esto es tecnológicamente más sencillo y posee una gran especificidad.
- El principal inconveniente es que los anticuerpos contra un antígeno concreto son infrecuentes (alrededor del 10 %).
- Para aumentar la precisión se utilizan paneles de antígenos. Por ejemplo, en el cáncer colorrectal, un panel de 13 marcadores eleva la sensibilidad diagnóstica del 3–8 % (para cada proteína individual) a un 46 % en conjunto.
El problema fundamental de la respuesta inmunitaria radica en que los antígenos tumorales no contienen PAMP (patrones moleculares asociados a patógenos). Sin los PAMP, los factores de la inmunidad innata no se movilizan, lo que impide desencadenar adecuadamente la respuesta inmunitaria adaptativa mediada por células T (reconocimiento de antígenos T), la cual posee el mayor valor para la defensa antitumoral real.
Moléculas de estrés y el concepto de las «Tres E»
Además de los antígenos clásicos, los tumores expresan moléculas de estrés no clásicas MICA y MICB. Genéticamente están codificadas en el locus MHC-I y son similares a este en su estructura terciaria, pero carecen de cadena ligera (β2-microglobulina) y del surco de unión al péptido. En condiciones normales, solo están presentes en ciertas células intestinales. Ante el estrés, una infección vírica o el crecimiento tumoral, aparecen en gran cantidad y son reconocidas de forma policlonal por las células NK y los linfocitos T γδ.
Un tumor ya formado constituye un órgano peculiar con su propio estroma. Durante el proceso de progresión tumoral, las células adquieren autonomía y experimentan una simplificación antigénica, consistente en una reducción de la diversidad y de la intensidad de la expresión antigénica, lo que conduce a la tolerancia inmunológica.
La dinámica de la interacción entre el tumor y el sistema inmunitario se describe mediante el concepto de las «tres E»:
- Elimination (eliminación): rechazo inmunológico de las células extrañas por su composición antigénica.
- Equilibrium (equilibrio): el sistema inmunitario frena, pero no destruye por completo el tumor.
- Escape (escape): el tumor supera el control inmunitario y continúa creciendo.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué mecanismos permiten al tumor escapar de la vigilancia inmunitaria (fase de escape)?
Las células tumorales emplean una serie de mecanismos para eludir los factores de la vigilancia inmunitaria. Entre los mecanismos principales se encuentran:
- Alteración de la expresión del MHC (Major Histocompatibility Complex) — pérdida de las moléculas clásicas del MHC-I con conservación de las no clásicas, lo que hace que la célula sea inaccesible para los linfocitos T CD8+ y las células NK.
- Pérdida de antígeno (Antigen loss) — mutación o modulación por la cual el epítopo asociado al tumor deja de expresarse.
- Ausencia de PAMP (Pathogen-associated molecular patterns) — conduce a una presentación defectuosa del antígeno por parte de las células dendríticas y al desarrollo de anergia en los linfocitos T.
- Supresión de la actividad linfocitaria (Lymphocyte suppression) — bloqueo de la expresión de las cadenas $\zeta$ del complejo receptor, lo que priva a los linfocitos T de la capacidad de activarse.
- Activación de Treg (Regulatory T cells) — secreción de citoquinas inmunosupresoras como TGF$\beta$ e IL-10.
- Acción de la IDO (Indoleamine 2,3-dioxygenase) — esta enzima agota el triptófano y acumula quinurenina, bloqueando el ciclo celular de los linfocitos.
La dinámica de las interacciones inmunológicas en el cáncer es fácil de recordar mediante la «regla de las tres E»: Elimination (eliminación) ➔ Equilibrium (equilibrio) ➔ Escape (escape).
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué le resulta difícil al sistema inmunitario desencadenar una respuesta contra el tumor?
Los antígenos tumorales no contienen PAMP (patrones asociados a patógenos). Sin ellos, es imposible la movilización de la inmunidad innata, la cual es necesaria para poner en marcha una respuesta adaptativa completa.
¿Por qué se utilizan paneles de múltiples antígenos en el diagnóstico oncológico?
La detección de autoanticuerpos contra un antígeno específico es infrecuente (probabilidad de alrededor del 10 %). El uso de paneles (por ejemplo, de 13 antígenos en el cáncer colorrectal) aumenta significativamente la sensibilidad diagnóstica total.
¿En qué se diferencian las moléculas MICA y MICB de las MHC-I clásicas?
Tienen una estructura terciaria similar, pero carecen de la cadena ligera (β2-microglobulina) y del surco especial para la unión del péptido. Estas moléculas son reconocidas de manera policlonal por las células NK.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de la hiperexpresión de las proteínas HER-2/neu y de las ciclinas durante el crecimiento tumoral.
- El papel de las moléculas de estrés MICA y MICB en la interacción con los asesinos naturales (células NK).
- Patogenesia de los síndromes neurológicos paraneoplásicos en el contexto de reacciones autoinmunitarias cruzadas.
- Uso de autoanticuerpos séricos en el diagnóstico de cribado precoz del cáncer colorrectal.
- Solapamiento de epítopos T y B en moléculas de antígenos tumorales.
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