Concepto de vigilancia inmunológica y el papel de las células NK
Cada día se forman en el organismo alrededor de un millón de células mutantes con capacidad de malignización. La baja frecuencia de aparición de tumores clínicos se explica por su eliminación oportuna gracias a los mecanismos de vigilancia inmunológica. Los linfocitos T son capaces de reconocer estructuras moleculares extrañas como «lo propio modificado».
Se han obtenido datos interesantes al estudiar ratones de la línea nude, en los cuales, debido a la ausencia de timo, está alterado el desarrollo de las células T. A pesar de esto, la frecuencia de desarrollo de tumores en estos animales no está aumentada. La resistencia es proporcionada por las células NK, que desempeñan funciones de vigilancia inmunológica alternativa. Sin embargo, este concepto tiene objeciones y no es universalmente reconocido entre los oncólogos, y la paradoja de la supervivencia tumoral se explica por el hecho de que sin la vigilancia inmunológica su número sería significativamente mayor.
Relación entre la inmunidad y los tumores de naturaleza viral
El papel protector de los mecanismos inmunológicos está demostrado para las neoplasias que tienen una etiología viral. En humanos se han distinguido varios ejemplos claros:
- El cáncer de cuello uterino está estrechamente relacionado con la exposición al papilomavirus.
- Los linfomas y los tumores inmunoblásticos se desarrollan bajo la influencia del virus de Epstein-Barr.
- El sarcoma de Kaposi es provocado por el virus del herpes humano tipo 8 (VHH-8).
Una prueba adicional de la eficacia de la protección inmunitaria son los datos sobre el uso de inmunosupresores en el trasplante de órganos. La administración a largo plazo de dichos fármacos aumenta de 3 a 25 veces el riesgo de desarrollar tumores no virales (melanoma, cáncer de riñón, de colon, de pulmón y de órganos endocrinos).
Antígenos tumorales y diagnóstico
Las primeras pruebas de la existencia de antígenos específicos están asociadas a los trabajos de G. I. Abelev, quien descubrió la alfa-fetoproteína, y de Yu. S. Tatarinov. Los marcadores tumorales se dividen en formas séricas secretadas y formas de membrana.
Principales antígenos asociados a tumores séricos:
- Antígeno carcinoembrionario (utilizado en neoplasias de colon).
- Antígeno prostático específico sérico (PSA).
- Gonadotropina coriónica (detectada en el coriocarcinoma y el seminoma).
En la base de su aparición se encuentra la reactivación patológica de genes activos únicamente en el periodo embrionario. Para la búsqueda de estos antígenos se emplean tanto las pruebas clásicas con linfocitos T como el método moderno de la tecnología SEREX, basado en la detección sistemática de bibliotecas de genes utilizando autoanticuerpos séricos.
Inmunodependencia e infiltración tumoral
La presencia de antígenos de trasplante tumoral determina la sensibilidad de las neoplasias a las reacciones de defensa, aunque tales estructuras no siempre se detectan. Se distingue un grupo de tumores inmunodependientes, entre los cuales se encuentran las neoplasias virales, el melanoma, el cáncer de riñón y el de mama. Al mismo tiempo, el cáncer gástrico y el cáncer pulmonar de células pequeñas permanecen prácticamente independientes de los mecanismos inmunológicos.
Un factor pronóstico importante es el TIL (linfocitos infiltrantes de tumores). La intensidad de la infiltración del tejido tumoral por linfocitos se correlaciona positivamente con los tiempos de supervivencia de los pacientes y actúa como un signo pronóstico independiente.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué mecanismos permiten a las células tumorales escapar de la vigilancia inmunológica?
Las células tumorales escapan de la vigilancia inmunológica mediante mecanismos que dificultan su reconocimiento y suprimen las reacciones efectoras del sistema inmunitario.
- Alteración de la expresión de las moléculas de histocompatibilidad (MHC): la pérdida de las moléculas clásicas de MHC-I manteniendo las no clásicas hace que la célula sea inaccesible para los linfocitos T CD8+ y las células NK.
- Mutación o modulación de antígenos: desaparición del antígeno tumoral de la superficie celular.
- Ausencia de expresión de patrones (PAMP): reduce la inmunogenicidad del tumor y puede conducir al desarrollo de anergia en las células T.
- Supresión de la actividad de los linfocitos: el bloqueo de la expresión de las cadenas ζ y otras cadenas del complejo receptor provoca la inercia funcional de los linfocitos infiltrantes de tumores.
- Activación de linfocitos T reguladores (Treg): secreción de citocinas inmunosupresoras TGF-β y IL-10 y supresión de los linfocitos T efectores.
- Indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO): cataliza la conversión de triptófano en quinurenina, provocando deficiencia de triptófano, acumulación de quinurenina y bloqueo del ciclo celular.
¿Qué antígenos asociados a tumores de membrana se expresan en la superficie de las células malignas?
En las fuentes citadas se indican directamente las siguientes moléculas expresadas en la superficie de las células tumorales:
- Moléculas de estrés MICA y MICB: moléculas no clásicas expresadas por las células tumorales y reconocidas por las células NK y los linfocitos γδT.
Las fuentes también indican que los marcadores tumorales de membrana están asociados con las células tumorales, sin embargo, no proporcionan una lista completa de la localización en membrana para todos los antígenos enumerados.
¿Mediante qué mecanismos moleculares y sustancias destruyen las células NK las células tumorales diana?
Los asesinos naturales destruyen las células tumorales diana mediante citólisis por contacto, induciendo la apoptosis por varias vías.
- Mecanismo dependiente de perforina: exocitosis de gránulos en la sinapsis inmunitaria. La perforina se polimeriza y forma poros en la membrana de la diana. A través de ellos penetran la granzima B (activa la caspasa 3 y el factor Bid) y la granulisina (desencadena la apoptosis a través del mecanismo de la esfingomielina).
- Mecanismo receptor: inducción de apoptosis a través de moléculas de las familias TNF y TNFR mediante la interacción de ligandos de la célula NK (FasL, TRAIL, forma de membrana de TNF) con los receptores de la diana.
- Citólisis celular dependiente de anticuerpos (ADCC): inicio de la citólisis al ser reconocido por el receptor FcγRIII (CD16) de los anticuerpos de las subclases IgG1 e IgG3 que opsonizan la célula tumoral.
Preguntas de clases y exámenes
¿Qué es el concepto de vigilancia inmunológica y cuál es el papel de las células NK en él?
El concepto describe la eliminación de un millón de células mutantes diariamente por acción de los linfocitos T. Con el ejemplo de los ratones nude sin timo se ha demostrado que las células NK realizan una vigilancia inmunológica alternativa, proporcionando protección incluso con déficit del sector T.
¿Qué tumores virales en humanos están demostradamente relacionados con la protección inmunitaria?
Entre ellos se encuentran el cáncer de cuello uterino (papilomavirus), los linfomas y los tumores inmunoblásticos (virus de Epstein-Barr), así como el sarcoma de Kaposi, provocado por el virus del herpes humano tipo 8.
¿Qué marcadores tumorales pertenecen a los antígenos secretados?
Entre ellos se incluyen la alfa-fetoproteína, el antígeno carcinoembrionario, el antígeno prostático específico sérico (PSA) y la gonadotropina coriónica.
¿Qué importancia clínica tienen los TIL (linfocitos infiltrantes de tumores)?
La intensidad de la infiltración del tumor por linfocitos se correlaciona positivamente con el tiempo de supervivencia de los pacientes y constituye un signo pronóstico independiente.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de evasión de los tumores frente a la respuesta inmunitaria
- Principios y perspectivas de la inmunoterapia tumoral
- El papel de las citocinas en la regulación de la inmunidad antitumoral
- Comparación de la tecnología SEREX con los métodos clásicos de identificación de antígenos
- Características de la respuesta humoral durante el crecimiento tumoral
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