Etapas principales del desarrollo de la respuesta
El proceso de la respuesta inmunitaria celular se lleva a cabo en los tejidos de barrera y los órganos linfoides secundarios en 4 etapas:
- Presentación de antígenos. Una célula dendrítica (CD) capta el patógeno, migra al ganglio linfático regional y presenta el antígeno a los linfocitos T CD4+, induciendo su activación primigenia.
- Desarrollo de las células Th1. Bajo la acción de la IL-12 procedente de las células dendríticas y del IFNγ (secretado inicialmente por las células NK y NKT), los linfocitos CD4+ activados se diferencian en linfocitos Th1 efectores. Al mismo tiempo, se bloquea su conversión en células Th2.
- Activación de los macrófagos. Los linfocitos Th1 específicos pasan al torrente sanguíneo y migran al foco inflamatorio, donde interactúan con los macrófagos mediante la citocina IFNγ.
- Fase efectora. Los macrófagos activan la fagocitosis, degradan a los patógenos intracelulares y liberan sus propias citocinas.
Cambio de fenotipo y migración de las células Th1
Para llegar al foco infeccioso, el linfocito Th1 debe modificar su repertorio de receptores de membrana. Adquiere así las propiedades de una célula efectora:
- Pierde las moléculas CD62L y CCR7, que previamente aseguraban su retorno a los órganos linfoides secundarios (un proceso similar es característico de los linfocitos T citotóxicos).
- Adquiere integrinas de membrana LFA-1 y VLA-4, así como receptores de quimiocinas específicos (CXCR3, CCR5, CCR2), sensibles a las señales procedentes del foco inflamatorio.
Mecanismos de estimulación de los macrófagos
Al encontrarse con un macrófago que porta moléculas MHC-II con un antígeno peptídico, la célula Th1 forma una sinapsis inmunitaria con este. En ese momento, la célula T recibe una segunda señal a través de TCR/CD4 y CD28. La estimulación del macrófago se lleva a cabo mediante dos vías paralelas:
- Mecanismo de contacto: se realiza a través de la molécula CD40 en el macrófago y su ligando CD154, el cual se expresa en la célula Th1 únicamente como resultado de la formación de la sinapsis. La señal se transmite hacia el interior a través de las proteínas adaptadoras TRAF-1, 2, 6, activando el factor NF-κB y la cascada de MAP cinasas dependiente de Rac, lo que conduce a la formación del factor de transcripción c-Jun.
- Mecanismo dependiente de citocinas: la célula Th1 secreta IFNγ de forma dirigida (estrictamente hacia la sinapsis). La unión de la citocina a su receptor involucra a las cinasas Jak1 y Jak2, activando el factor de transcripción STAT1.
Efectos de activación y el sistema unificado IL-12 / IFNγ
Como resultado de la activación, en el macrófago aumenta la expresión de las moléculas MHC-I y MHC-II, se ensambla la NADPH oxidasa y se activa el metabolismo oxidativo. El marcador más específico de la acción del IFNγ es la expresión del gen de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), lo que conduce a la liberación de óxido nítrico y del anión superóxido.
El IFNγ y la IL-12 forman un circuito regulador unificado:
- La unión de los PAMP a los receptores TLR en los macrófagos (a través del adaptador MyD88 y el factor NF-κB) desencadena la producción de IL-12 por parte de los macrófagos.
- La IL-12 estimula a las células Th1 para que produzcan IFNγ.
- El IFNγ actúa sobre los macrófagos, potenciando adicionalmente la síntesis de IL-12 por parte de estos (retroalimentación positiva).
Formación de granulomas
Si la respuesta celular es ineficaz y los macrófagos no pueden destruir las bacterias intracelulares, se forma un granuloma en los tejidos, el cual es una estructura redondeada que aislará al patógeno.
- Centro: macrófagos infectados, detritos celulares y patógenos liberados.
- Zona específica: macrófagos transformados: células epitelioides y células gigantes multinucleadas (resultado de la fusión).
- Periferia: cúmulo de macrófagos no infectados activados y linfocitos Th1.
Las células del granuloma conservan su movilidad para mantener su integridad. Sin embargo, este mecanismo de defensa conduce inevitablemente a la destrucción de los tejidos propios y a la alteración de las funciones del órgano.
Lo opuesto: respuesta inmunitaria Th2
A diferencia de la respuesta inflamatoria Th1, los linfocitos Th2 están dirigidos a combatir parásitos multicelulares (helmintos). Sus principales blancos son los eosinófilos y los mastocitos. La citocina clave, la IL-5, atrae a los eosinófilos, los cuales se degranulan liberando proteínas tóxicas para el parásito: la proteína básica mayor (MBP), la peroxidasa (EPO) y la proteína catiónica eosinófila (ECP). Además, los anticuerpos IgE se unen a los receptores de alta afinidad FcεRI en los macrófagos, dotando a la acción de estos de una precisión antipasitaria.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué factores de transcripción son necesarios para la diferenciación de los linfocitos T CD4+ vírgenes en linfocitos Th1?
Para la diferenciación de los linfocitos T CD4+ en linfocitos Th1, las fuentes indican los siguientes factores de transcripción y de señalización:
- T-bet: el factor de transcripción clave de las células Th1; su expresión se correlaciona con la producción de IFNγ y participa en la estabilización del fenotipo Th1.
- STAT1: se activa cuando el IFNγ se une al receptor IFNγR y estimula a T-bet.
- STAT4: se activa cuando la IL-12 se une al receptor IL-12Rβ1β2.
- Hlx, ERM, IRF-1: factores de diferenciación adicionales de las células Th1.
¿Qué citocinas, además de la IL-12 y el IFNγ, participan en la polarización de los linfocitos T colaboradores hacia el perfil Th1?
Además de la IL-12 y el IFNγ, en las fuentes se indica la participación de las siguientes citocinas en la polarización de los linfocitos T colaboradores hacia el perfil Th1:
- IL-18, IL-23, IL-27: factores de soporte para la diferenciación de las células Th1.
- TNFα, TGFβ, IFNα: factores de diferenciación secundarios de las células Th1.
- IFNα/β: forma parte del conjunto de citocinas que las células dendríticas secretan al interactuar con linfocitos Th0 activados para el desarrollo de Th1.
La fuente principal de citocinas para la diferenciación de las células Th1 son las células dendríticas; al interactuar con los linfocitos Th0 activados, secretan IL-12, IFNγ, IL-18, IL-23, IL-27 e IFNα/β.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué se dañan los tejidos propios durante la respuesta celular Th1?
Tras cesar el contacto físico en la sinapsis, el macrófago libera factores bactericidas (especies reactivas del oxígeno, NO, enzimas) de forma no selectiva hacia el medio extracelular, acidificándolo y destruyendo las células sanas circundantes.
¿En qué consiste el sinergismo de las citoquinas durante la activación de los macrófagos?
Los efectos bactericidas del interferón gamma (IFNγ), especialmente la inducción de la óxido nítrico sintasa, se ven multiplicados por la acción del factor de necrosis tumoral (TNFα), el cual es producido tanto por las células T como por los macrófagos.
¿A qué conducen los defectos de los receptores en el sistema de IL-12/IFNγ?
Los defectos en cualquier eslabón de este sistema funcional conducen a inmunodeficiencias graves. El organismo pierde la capacidad de activar los macrófagos, lo que se manifiesta clínicamente con una sensibilidad extremadamente alta a las micobacterias.
¿Cuál es el papel de la respuesta inmunitaria humoral?
A diferencia de la respuesta celular, la humoral (con la participación de los linfocitos B y las células Th2) está diseñada para bloquear patógenos extracelulares mediante la formación de anticuerpos. Las células B pasan por 4 etapas: desde la estimulación antigénica hasta su conversión en células plasmáticas y de memoria.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de transducción de señales a través de las proteínas TRAF y la activación de NF-κB
- El papel de la cascada Jak-STAT en la estimulación de los macrófagos por citocinas
- Vías bioquímicas de formación del peroxinitrito y radicales libres
- Estructura detallada de la sinapsis inmunitaria
- Etapas moleculares del cambio de isotipo del receptor de células B
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