Activación y presentación cruzada
La activación primaria de los linfocitos T CD8+ vírgenes no puede producirse por contacto con una célula infectada común; para ello se requiere una célula presentadora de antígenos (CPA) profesional, con mayor frecuencia una célula dendrítica. Si el virus no infecta directamente a la propia CPA, se activa un mecanismo sofisticado denominado presentación cruzada (cross-presentation).
Los antígenos víricos extracelulares se capturan mediante endocitosis, pero en lugar de seguir la vía lisosomal clásica, se dirigen al citosol y se incorporan a las moléculas de MHC-I (en lugar de MHC-II). Para lograr una inducción exitosa de la respuesta, el linfocito T debe recibir dos señales obligatorias:
- Reconocimiento específico: el receptor TCR y el correceptor CD8 se unen al complejo «péptido + MHC-I» en la CPA.
- Costimulación: la interacción de la molécula CD28 en la membrana de la célula T con las moléculas CD80/86 en la superficie de la CPA.
Proliferación y ayuda de los linfocitos T colaboradores
Tras la activación exitosa, comienza una intensa expansión proliferativa de los clones, que dura de 5 a 7 días. El principal factor de crecimiento para los linfocitos en esta etapa es la citocina IL-2.
Si la estimulación durante la presentación primaria fue intensa, los linfocitos T CD8+ sintetizan por sí mismos suficiente IL-2 para cubrir sus necesidades (vía autocrina). Ante una señal débil, necesitan urgentemente la ayuda de los linfocitos T colaboradores CD4+. Los colaboradores suministran IL-2 por vía paracrina y también secretan IFNγ, que aumenta adicionalmente la densidad de las moléculas MHC en las células dendríticas, potenciando la transmisión de la señal de activación. Como factores de crecimiento de reserva también pueden actuar la IL-7 y la IL-15.
Diferenciación y migración al foco
Paralelamente a la proliferación, las células se diferencian en linfocitos T citotóxicos (LTC) maduros. En su citoplasma se forman gránulos especializados que contienen proteínas letales: perforina, granzimas y granulisina.
En esta etapa, el conjunto de marcadores de superficie cambia radicalmente:
- La molécula de activación CD45 sufre corte y empalme (splicing). Las células vírgenes portan la forma de longitud completa CD45RA, mientras que los efectores y las células de memoria pierden gradualmente exones, transicionando hacia la forma acortada CD45R0.
- Los receptores de homing cambian. Las células T pierden las moléculas que las retienen en los ganglios linfáticos (CD62L, CCR7) y adquieren integrinas (por ejemplo, VLA-4, LFA-1) y receptores de quimiocinas (CCR4, CCR6). Esto les permite migrar de manera dirigida hacia tejidos barrera no linfoides y focos de inflamación.
Mecanismos de citólisis por contacto
Al encontrar su diana, el LTC forma una sinapsis inmunitaria citolítica. En esta etapa, la costimulación ya no es necesaria; basta con la unión del receptor TCR a la molécula MHC-I de la célula infectada. La destrucción se lleva a cabo mediante la inducción de apoptosis a través de dos vías:
- Mecanismo de perforina-granzima. Tras la polarización del citoesqueleto, la célula T libera el contenido de los gránulos en la microcavidad sináptica. En presencia de iones de calcio, la perforina forma poros en la membrana de la diana. A través de estos canales penetra la proteasa granzima B, que escinde la caspasa 3 y la proteína Bid, desencadenando un proceso de muerte irreversible.
- Apoptosis dependiente de Fas. El proceso de destrucción por contacto sin exocitosis de gránulos. El ligando de Fas en la membrana de la célula T se une al receptor de Fas en la diana, transmitiendo una señal intracelular directa para la activación de la caspasa 8.
Como resultado, la célula diana muere y es eliminada ordenadamente por los fagocitos. Esto evita el desarrollo de una reacción inflamatoria aguda y protege a los tejidos sanos circundantes de daños.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué tipos de células son capaces de desempeñar la función de células presentadoras de antígenos profesionales para los linfocitos CD8+ vírgenes?
La función de células presentadoras de antígenos profesionales para los linfocitos CD8+ vírgenes solo pueden desempeñarla las células dendríticas.
Durante la respuesta inmunitaria primaria, son ellas las que realizan la presentación del péptido antigénico como parte de la molécula MHC-I. Este es un requisito obligatorio para la activación primaria de los linfocitos T CD8+ vírgenes y su posterior diferenciación en linfocitos T citotóxicos maduros (linfocitos T citolíticos). Otras CPA profesionales (macrófagos y linfocitos B) solo son capaces de activar eficazmente a células T preactivadas (efectoras y de memoria).
¿Qué subpoblaciones de células T de memoria CD8+ se forman tras finalizar la respuesta inmunitaria?
Tras finalizar la respuesta inmunitaria, se forman dos subpoblaciones principales de células T de memoria:
- Células T de memoria central: conservan los receptores de homing de las células vírgenes y recirculan constantemente, regresando a las zonas T de los órganos linfoides secundarios.
- Células T de memoria efector: pierden la capacidad de migrar a los órganos linfoides secundarios y se dirigen a los tejidos barrera, la médula ósea y los focos de inflamación.
Las características específicas de las células T de memoria CD8+ son la ausencia de actividad citotóxica, la ausencia de gránulos citolíticos y de manifestaciones moleculares y genéticas (expresión de los genes de perforina y granzima B).
¿Qué mecanismos utilizan los virus para evadir el reconocimiento por parte de los linfocitos T citotóxicos?
Para evadir el reconocimiento por los linfocitos T citotóxicos, los virus utilizan el mecanismo de supresión de la expresión de moléculas MHC-I en la superficie de las células infectadas.
La reducción o cese de la expresión de MHC-I conduce a una disminución en la presentación de antígenos virales y a la inhibición de la respuesta de los linfocitos T CD8+. En particular, estos mecanismos son utilizados por:
- Adenovirus: suprimen selectivamente la expresión de MHC-I.
- Citomegalovirus: suprime la expresión de moléculas MHC de ambas clases.
Dicha reducción de la expresión es un intento de la célula modificada de «escapar» de los linfocitos T citolíticos, sin embargo, este proceso es compensado por la activación de las células asesinas naturales (células NK).
Para recordar las 4 etapas consecutivas del desarrollo de la respuesta citotóxica, ayudará la abreviatura APDC: Activación, Proliferación, Diferenciación, Citólisis.
Preguntas de clases y exámenes
¿Se requiere costimulación para destruir una célula diana por un linfocito T citolítico maduro?
No, la costimulación (a través de CD28 y CD80/86) solo es necesaria en la etapa de activación primaria del linfocito T virgen. Para llevar a cabo la función efectora, basta con el reconocimiento específico del complejo MHC-I con el péptido.
¿Qué es la presentación cruzada y para qué sirve?
Es un mecanismo mediante el cual los antígenos extracelulares se incorporan a las moléculas MHC-I y no a las MHC-II. Esto es necesario para que una célula dendrítica que ha fagocitado el virus, pero no está infectada por él, pueda activar a los linfocitos T CD8+ vírgenes.
¿Por qué la citólisis inmunitaria no causa inflamación?
Los linfocitos T citotóxicos destruyen las células diana exclusivamente mediante la inducción de apoptosis. Las células apoptóticas son eliminadas rápidamente por los fagocitos antes de su desintegración, por lo que no se producen daños en los tejidos sanos.
Qué más repasar sobre el tema
- Características estructurales de la hendidura de unión al antígeno del MHC-I (tamaño del péptido de 8 a 10 aminoácidos)
- Característica comparativa de la citólisis inmunitaria (LTC) y la natural (células NK)
- Vía de receptores alternativa para la inducción de apoptosis a través del factor de necrosis tumoral (TNFα)
- Estructura molecular de la sinapsis citolítica y el papel de las moléculas de adhesión (LFA-1, CD2)
- Fenómeno de reciclaje de los linfocitos T citolíticos (múltiples actos de citólisis por una sola célula)
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