Control genético de la respuesta inmune
El control genético determina la variación en la intensidad de los eslabones de la respuesta inmunitaria. Un papel clave aquí lo desempeñan las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, en humanos — HLA).
- Mecanismo de presentación: El nivel de respuesta depende directamente de cuán bien un péptido antigénico específico (epítopo T) se acopla en la hendidura de unión al antígeno de la molécula MHC-II en la superficie de las células presentadoras de antígeno. Una gran afinidad asegura una respuesta fuerte.
- Gen Ir-1: Históricamente el primer gen de respuesta inmunitaria descrito (idéntico a los genes H-2I en ratones). Se ha establecido que el alelo que determina un alto nivel de respuesta es dominante. Las mutaciones en el exón que codifica la región variable de la molécula cambian el fenotipo de alta a baja respuesta.
- Procesamiento de antígenos: Además del propio MHC, la fuerza de la respuesta está influenciada por los genes del complejo que controlan la preparación de los péptidos: los genes LMP (que codifican componentes de los proteasomas) y TAP (que codifican sistemas de transporte para la entrega de péptidos al retículo endoplásmico).
Relación entre genotipo y enfermedades
La especificidad de la inserción de péptidos en las variantes alélicas de las moléculas MHC condiciona la predisposición individual a patologías.
- Resistencia a las infecciones: Surge cuando existe una alta afinidad de los péptidos del patógeno por las moléculas HLA. Por ejemplo, los péptidos del virus de la gripe tienen una gran afinidad por los alelos HLA-B27 y HLA-A2, por lo que sus portadores poseen una resistencia determinada genéticamente frente al virus.
- Enfermedades autoinmunitarias: Si los propios péptidos (autoantígenos) se unen demasiado bien a las moléculas HLA, el riesgo de ataque a los tejidos propios aumenta drásticamente. Así, el alelo HLA-B27 incrementa el riesgo relativo de espondilitis anquilosante en más de 200 veces. Los alelos HLA-B8 y HLA-DR3 se asocian con la diabetes mellitus tipo 1 y la tiroiditis de Hashimoto.
- Alergias (atopia): El desarrollo de la respuesta dependiente de Th2 está controlado por genes no ligados al MHC. El principal locus de predisposición se encuentra en el cromosoma 5, donde se localiza el grupo de genes de citocinas (IL-4, IL-5, IL-13).
Regulación neuroendocrina
Las hormonas y mediadores del sistema nervioso autónomo actúan sobre las células del sistema inmunitario a través de receptores específicos. Se dividen en dos grupos opuestos:
- Factores inhibidores (depresores): Glucocorticoides, hormona adrenocorticotropa (ACTH), andrógenos, estrógenos, catecolaminas (noradrenalina). Reducen la proliferación de linfocitos, suprimen la secreción de citocinas y promueven la involución del timo.
- Factores estimuladores: Hormona de crecimiento (somatotropa), insulina, tiroxina, prolactina. Potencian la proliferación y diferenciación celular, y estimulan la síntesis de hormonas tímicas.
Un lugar especial ocupan los glucocorticoides (cortisol). En dosis fisiológicas regulan la diferenciación, mientras que en dosis elevadas desencadenan la apoptosis de los linfocitos. Los más sensibles a ellos son los timocitos corticales y los centroblastos B. El cortisol destruye clones en los periodos de selección, cuando las células tienen reducida la expresión de factores antiapoptóticos Bcl-2.
Esteroides sexuales y hormonas del timo
Las hormonas sexuales provocan la involución tímica relacionada con la edad, que comienza a partir de la pubertad.
- Los andrógenos ejercen una fuerte acción supresora sobre los inmunocitos. Por esta razón, en las mujeres la masa de los órganos linfoides y la actividad inmunitaria son, en promedio, mayores.
- Los estrógenos actúan con menor intensidad que los andrógenos, pero suprimen activamente las células T reguladoras (Treg), lo cual es una de las razones de la mayor propensión de las mujeres a las enfermedades autoinmunitarias.
El timo por sí mismo cumple una importante función endocrina. Sus células epiteliales producen timulina, timosinas y timopoyetinas. Estas son de importancia crítica para la capacidad de los linfocitos T de secretar IL-2 y proliferar. La secreción de hormonas tímicas es inhibida por los glucocorticoides y los esteroides sexuales, pero es estimulada por la prolactina y la hormona de crecimiento.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué mecanismos aseguran la autorregulación de la respuesta inmunitaria?
La autorregulación de la respuesta inmunitaria se lleva a cabo con la participación de factores del propio sistema inmunitario. Entre los principales mecanismos se encuentran:
- Regulación autocrina — el automantenimiento de las subpoblaciones de linfocitos T colaboradores mediante citocinas clave específicas.
- Inhibición mutua — la capacidad de las células Th1 y Th2 para suprimir el desarrollo y funcionamiento mutuo.
- Células T reguladoras inducibles — frenan las reacciones inmunitarias para prevenir la autoagresión. Entre ellas se incluyen:
- Células T reguladoras de tipo 1 (Tr1) — producen interleucina-10.
- Células Th3 (Th3) — secretan el factor de crecimiento transformante beta (TGFβ).
¿Cuál es la diferencia entre las vías de procesamiento y presentación de antígenos para las moléculas MHC de clase I y clase II?
La diferencia entre las vías de procesamiento y presentación radica en la fuente de los antígenos, el sitio de formación del complejo y las células diana.
| Característica | MHC I | MHC II |
|---|---|---|
| Fuente del antígeno | Proteínas intracelulares (endógenas) | Proteínas extracelulares (exógenas) |
| Sitio de escisión | Proteasoma celular | Endosomas tempranos y tardíos |
| Sitio de unión | Retículo endoplásmico | Vesícula combinada (gránulo MIIC) |
| Células diana | Linfocitos T citotóxicos (CD8+) | Linfocitos T colaboradores (CD4+) |
¿Qué citocinas realizan la regulación cruzada entre las ramas Th1 y Th2 de la respuesta inmunitaria?
La regulación cruzada y la inhibición mutua entre las ramas de la respuesta inmunitaria son llevadas a cabo por citocinas clave específicas de las subpoblaciones de linfocitos T colaboradores. Estas son responsables de suprimir el desarrollo de células del tipo opuesto:
- Interferón gamma (IFNγ) — citocina clave de las células Th1 que suprime el desarrollo de la respuesta dependiente de Th2.
- Interleucina-4 (IL-4) — citocina clave de las células Th2, que dirige estrictamente la diferenciación hacia la vía Th2 e inhibe Th1.
- Interleucina-10 (IL-10) — producto de las células Th2, que desempeña un papel importante en la inhibición de las células Th1.
Para recordar rápidamente los grupos de hormonas: «Estrés y sexo (cortisol, ACTH, andrógenos) frenan la inmunidad, mientras que el crecimiento y el metabolismo (GH, tiroxina, insulina) la estimulan».
Preguntas de clases y exámenes
¿Qué demuestran los experimentos en ratones de la línea Biozzi?
Estos ratones, criados en función de una síntesis alta o baja de anticuerpos, demostraron que una respuesta humoral fuerte (tipo Th2) a menudo se combina con una baja capacidad de los macrófagos para destruir infecciones intracelulares (tipo Th1). Esto demuestra el carácter opuesto, genéticamente consolidado, de las diferentes ramas de la inmunidad.
¿Cómo se relacionan las moléculas de MHC con el desarrollo de enfermedades autoinmunes?
Si la estructura de la hendidura de unión al antígeno de un alelo determinado (por ejemplo, HLA-B27) es ideal para unir los propios péptidos del organismo, el sistema inmunitario comienza a reconocerlos y a atacar los tejidos, lo que incrementa múltiples veces el riesgo relativo de desarrollar la enfermedad.
Qué más repasar sobre el tema
- Genética de la respuesta alérgica y el papel de los cromosomas 5 y 6
- Mecanismos de selección de linfocitos y expresión de factores Bcl-2
- Influencia de los neuropéptidos en las reacciones alérgicas (VIP y sustancia P)
- Mecanismos moleculares de los genes LMP y TAP en el procesamiento de antígenos
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