Característica general del proceso
A diferencia de los procesos reversibles, en la inhibición irreversible la molécula inhibidora se une a la enzima de forma permanente. Se forma un complejo estable descrito por una ecuación simple:
`E + I → E-I`
La principal característica de esta interacción radica en que la actividad catalítica de la enzima ya no se recupera. La proteína queda inutilizada de forma definitiva. Dependiendo de dónde se una exactamente la sustancia bloqueante, se distinguen dos tipos de inhibidores irreversibles: específicos e inespecíficos.
Inhibidores irreversibles específicos
Estas sustancias actúan con la máxima precisión: bloquean grupos funcionales estrictamente determinados que se encuentran exclusivamente en el centro activo de la enzima.
Un ejemplo clásico de dicha sustancia es el diisopropilfluorofosfato (DFP). Pertenece al grupo de los inhibidores específicos de las llamadas enzimas «serínicas», cuyo representante destacado es la quimotripsina.
Mecanismo de acción del DFP:
- El inhibidor penetra en el centro activo de la enzima.
- Encuentra allí el grupo hidroxilo (-OH) perteneciente al aminoácido serina (es este residuo el que participa directamente en la catálisis).
- Forma con él un enlace covalente fuerte, liberando fluoruro de hidrógeno.
El esquema de la reacción es el siguiente: > Enzima-CH₂-OH + DFP → Enzima-DFP + HF
Como resultado, se forma diisopropilfluorofosfato-quimotripsina inactiva. La actividad catalítica de la enzima cae a cero, ya que el participante clave de la reacción, la serina, está bloqueado de forma segura.
Inhibidores irreversibles inespecíficos
A diferencia de los agentes específicos, los inhibidores inespecíficos no se limitan al centro activo. Forman enlaces covalentes con determinados grupos químicos en cualquier región de la molécula proteica.
Un representante típico de este grupo es el acetato de yodo (yodoacetato). Su blanco son los grupos sulfhidrilo (-SH) pertenecientes a los residuos de cisteína.
Mecanismo de acción del yodoacetato:
- El reactivo ataca cualquier grupo SH accesible de las proteínas, independientemente de si se encuentran en el centro activo o en la periferia de la molécula.
- Se produce una modificación covalente (S-alquilación) acompañada de la liberación de yoduro de hidrógeno.
- La alteración masiva de la estructura de los radicales laterales conduce a la alteración de la conformación de toda la molécula enzimática.
Esquema de la reacción: > Enzima-CH₂-SH + Yodoacetato → Enzima acetilada (S-unida) + HI
El cambio en la estructura espacial de la molécula conlleva inevitablemente la deformación del centro activo. Como consecuencia, la afinidad por el sustrato puede disminuir, y el resultado final es una reducción marcada de la actividad catalítica de la enzima.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué fármacos conocidos actúan mediante el mecanismo de inhibición irreversible?
Entre los fármacos conocidos que actúan mediante el mecanismo de inhibición irreversible se encuentran la aspirina y la nialamida.
- Aspirina: inhibe de forma irreversible la enzima ciclooxigenasa mediante la acetilación de un residuo de serina en su centro activo, lo que bloquea la formación de prostaglandinas y tromboxanos.
- Nialamida: provoca la inhibición irreversible de la monoaminooxidasa al formar enlaces covalentes estables con los grupos funcionales del centro activo de la enzima.
¿A qué grupo de venenos pertenece el diisopropilfluorofosfato y qué síntomas provoca su intoxicación?
El diisopropilfluorofosfato pertenece al grupo de los inhibidores organofosforados y se clasifica como un inhibidor específico de las enzimas «serínicas». En caso de intoxicación, esta sustancia forma enlaces covalentes con la acetilcolinesterasa, bloqueando irreversiblemente su actividad. Esto provoca un aumento en la cantidad de acetilcolina en la hendidura sináptica, ya que deja de ser degradada. Fisiológicamente, este exceso de mediador causa una contracción aumentada del músculo liso, lo que se manifiesta en forma de espasmo.
¿Qué metales pesados pueden actuar como inhibidores irreversibles inespecíficos?
Pueden actuar como inhibidores irreversibles inespecíficos los cationes de metales pesados como el mercurio, el plomo y el cobre. Inactivan prácticamente cualquier enzima, provocando la desnaturalización de la proteína. Los iones de estos metales (en particular, del plomo y del mercurio) interactúan con los grupos sulfhidrilo de las enzimas, formando compuestos estables que conducen a la modificación química y la pérdida de la actividad catalítica, y en última instancia, al bloqueo de diversos sistemas enzimáticos del organismo.
El DFP específico da en el blanco exacto (el grupo OH de la serina en el centro activo), mientras que el yodoacetato inespecífico «dispara» a todos los grupos SH accesibles de la cisteína en la molécula.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué no se puede revertir la inhibición irreversible?
Porque entre el inhibidor y los grupos funcionales de la enzima se forma un enlace covalente fuerte que es imposible romper en condiciones fisiológicas normales.
¿En qué se diferencia un inhibidor específico de uno inespecífico?
El inhibidor específico se une estrictamente a determinados grupos en el centro activo de la enzima. El inespecífico interactúa con grupos adecuados (por ejemplo, grupos SH) en toda la superficie de la molécula proteica.
¿Qué enzima es inhibida por el diisopropilfluorofosfato (DFP)?
El DFP inhibe las enzimas «serínicas», por ejemplo, la quimotripsina. Se une al grupo OH de la serina en el centro activo.
Qué más repasar sobre el tema
- Estructura y mecanismo de acción de la quimotripsina
- Características estructurales del centro activo de las serín-proteasas
- Papel de los grupos sulfhidrilo (SH) de la cisteína en la estructura terciaria de las proteínas
- Influencia de los cambios conformacionales en la actividad enzimática
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