Inhibidores de la biosíntesis molde

Mecanismos de inhibición de las biosíntesis

Los inhibidores detienen los procesos matriciales a través de tres vías principales:

1. Modifican estructuralmente la matriz en sí (ADN o ARN) y los ribosomas.
2. Inactivan enzimas clave.
3. Reducen la producción de sustratos iniciales (nucleósido trifosfatos).

Cualquiera de estas vías es fatal: la interrupción de la síntesis de macromoléculas priva a la célula de la capacidad de crecer y dividirse. A pesar de su alta toxicidad, muchas de estas sustancias han encontrado aplicación en la medicina como fármacos.

Fármacos antibacterianos (Antibióticos)

Los antibióticos poseen una alta selectividad. Debido a las diferencias en la estructura de las enzimas y los ribosomas entre eucariotas y procariotas, actúan sobre las bacterias sin afectar a las células de los mamíferos.

• Rifampicina (Rifampicin) se une a la subunidad $\beta$ de la ARN polimerasa dependiente de ADN bacteriana. Bloquea la iniciación de la transcripción, privando a la bacteria de todos los tipos de ARN (ARNm, ARNt, ARNr).
• Cloranfenicol (Chloramphenicol) y la eritromicina atacan la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. El primero inhibe la peptidil transferasa, impidiendo la formación del enlace peptídico, mientras que el segundo previene la translocación.
• Tetraciclina se une a la subunidad 30S, bloqueando el acceso del aminoacil-ARNt al sitio A.
• Fluoroquinolonas suprimen específicamente la síntesis de ADN bacteriano.

Antineoplásicos

A diferencia de los antibióticos, los fármacos para el tratamiento de neoplasias malignas tienen una baja selectividad. El efecto terapéutico se logra debido a que las células tumorales sintetizan ADN y ARN más rápidamente, y sus membranas son más permeables. Sin embargo, los fármacos también destruyen células sanas de división rápida, lo que explica su toxicidad (se ven afectadas las células madre hematopoyéticas, las mucosas del tracto gastrointestinal y los folículos pilosos).

• Intercalantes (doxorrubicina, daunomicicina) tienen una estructura cíclica y se intercalan entre los pares de bases complementarias (G:::C) del ADN, alterando su función matricial. La doxorrubicina además genera especies reactivas de oxígeno y provoca rupturas en la macromolécula.
• Camptotecina (Camptothecin) forma un complejo con la ADN topoisomera I. La enzima se estabiliza en el ADN, las rupturas no se reurgen y la replicación se detiene.
• Melfalán alquila la molécula de ADN, mientras que la bleomicicina causa rupturas cromosómicas y fragmentación.
• Vinblastina interfiere con la mitosis, deteniendo las células en la fase G2.

Toxinas bacterianas y venenos naturales

Algunos inhibidores son mortales para los seres humanos, ya que desactivan específicamente los procesos eucariotas.

• $\alpha$-Amanitina (toxina de la cicuta verde o Amanita phalloides) bloquea selectivamente la ARN polimerasa II, deteniendo por completo la síntesis de ARN mensajero en los eucariotas.
• Toxina diftérica (producida por Corynebacterium diphtheriae) actúa como enzima tras su activación en el organismo. Cataliza la ADP-ribosilación: transfiere un residuo de ADP-ribosa desde el $NAD^+$ al factor de elongación EF2. La inactivación de este factor detiene por completo el ribosoma en la etapa de translocación; la cadena peptídica en crecimiento se atasca en el sitio A y la síntesis de proteínas en las células de la mucosa de la garganta se detiene.

Virus y sistema de interferones

Durante la infección viral (viruela, gripe, poliomielitis), la célula huésped detiene la síntesis de sus propios ácidos nucleicos y redirige todos los recursos hacia el ensamblaje de partículas virales.

En respuesta, las células eucariotas liberan interferones. Estas proteínas activan un mecanismo para detener la síntesis de proteínas y prevenir la replicación viral:

1. En la célula infectada se induce una proteína cinasa que fosforila el factor de iniciación de la traducción IF2.
2. Además, aumenta la actividad de las ribonucleasas, las cuales degradan los ARN mensajeros y ribosómicos.

Como resultado, la maquinaria de síntesis de proteínas queda completamente bloqueada y la célula infectada muere, deteniendo la propagación de la infección.

Preguntas de clases y exámenes

Qué más repasar sobre el tema

• Mecanismo de generación de especies reactivas de oxígeno por la doxorrubicina
• Alquilación del ADN por el melfalán y fragmentación por la bleomicicina
• Detención del ciclo celular en la fase G2 por la acción de la vinblastina
• El papel de las fluoroquinolonas en la inhibición de la síntesis de ADN bacteriano
• Perspectivas en el desarrollo de la administración dirigida de antibióticos antitumorales

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Material preparado por los profesores de WhiteCoat Pro según el plan de estudios de las facultades de medicina. De carácter educativo.