Naturaleza molecular y variantes alélicas
El fenómeno se basa en variantes alélicas de los genes. Se trata de formas génicas que ocupan loci estrictamente homólogos en los cromosomas. La principal característica de las variantes alélicas es que codifican proteínas con una estructura espacial muy cercana y funciones análogas. En esencia, tales proteínas representan variedades polimórficas de una misma proteína.
A nivel molecular, el polimorfismo representa pequeñas desviaciones en la secuencia nucleotídica del ADN. Es importante señalar que dichas mutaciones son absolutamente compatibles con el funcionamiento y el desarrollo normales del organismo en todas las etapas del ontogénesis.
Tipos de polimorfismo genético
Los cambios en el material genético pueden afectar tanto a las regiones codificantes (exones) como a las no codificantes (intrones). Se distinguen dos tipos principales de estos cambios:
- Polimorfismo cualitativo: debido a la sustitución puntual de nucleótidos en la cadena de ADN.
- Polimorfismo cuantitativo: relacionado con la variación en el número de repeticiones de nucleótidos, las cuales pueden tener una longitud muy diversa.
Individualidad bioquímica y variabilidad
El polimorfismo genético sirve como base fundamental para la formación de diferencias étnicas e individuales en los genomas. La magnitud de este fenómeno varía drásticamente a nivel de un solo individuo y de un grupo entero:
- En un individuo aislado, la variabilidad genética está rígidamente limitada: para cualquier proteína puede haber un máximo de dos variantes diferentes.
- En la población humana, el número de dichas variantes puede ser verdaderamente inmenso. Un ejemplo clásico es la hemoglobina HbA, para la cual se han descrito más de 600 grupos genéticamente diferenciados.
Precisamente porque el polimorfismo proteico es tan vasto, se conforma la individualidad bioquímica de la persona. Los genomas de todos los seres humanos del planeta son únicos y presentan particularidades específicas. La única excepción a esta regla son los gemelos monocigóticos, cuyos genomas son completamente idénticos.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué métodos se utilizan para detectar el polimorfismo genético en el laboratorio?
Para detectar el polimorfismo genético en la práctica de laboratorio se emplean tecnologías moleculo-genéticas modernas de análisis de ADN. Las herramientas principales son:
- Reacción en cadena de la polimerasa (PCR): permite determinar directamente los genes y amplificar repetidamente regiones específicas.
- Polimorfismo de longitud de los fragmentos de restricción (RFLP): análisis de la alteración en el tamaño de los fragmentos de ADN tras el tratamiento con endonucleasas de restricción.
- Secuenciación: determinación directa de la secuencia de nucleótidos de los genes.
- Sondas específicas de alelo: detección de mutaciones mediante el uso de sondas moleculares.
- Detección directa: hallazgo inmediato de genes mutantes.
Dé ejemplos de enfermedades multifactoriales asociadas con el polimorfismo genético.
El polimorfismo genético figura en las fuentes como uno de los componentes de la predisposición genética en una serie de enfermedades y grupos de enfermedades multifactoriales. Ejemplos:
- Enfermedad de Crohn: no se ha establecido su etiología exacta; es una enfermedad multifactorial, habiéndose descrito alrededor de 100 polimorfismos genéticos asociados.
- Enfermedad hipertensiva: enfermedad multifactorial con predisposición hereditaria poligénica; se heredan los polimorfismos de genes que determinan la actividad del SRAA, la reactividad simpática, el transporte renal de sodio, la función endotelial y la estructura de la pared vascular.
- Enfermedades autoinmunitarias: se consideran multifactoriales; la predisposición genética está relacionada con ciertos antígenos HLA y con el polimorfismo de los genes de citocinas.
- Artritis reumatoide: los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) han identificado más de 100 polimorfismos de un solo nucleótido relacionados con el riesgo de desarrollo y progresión de la AR; el principal factor de riesgo genético es la portación de HLA-DR01/04.
¿Cuál es el papel del polimorfismo genético de las enzimas en la farmacocinética de los fármacos?
El polimorfismo genético de las enzimas del metabolismo de fármacos, en especial los citocromos P450, conduce a diferencias en las secuencias de aminoácidos, alteraciones en la especificidad/actividad de la enzima y una respuesta individual a los medicamentos.
Para el CYP2D6, las fuentes describen una marcada variabilidad interindividual en el metabolismo del nebivolol; el metoprolol también es metabolizado por el CYP2D6, y su velocidad de metabolismo es individual.
| Tipo de metabolizador | Características farmacocinéticas y clínicas confirmadas |
|---|---|
| Metabolizadores rápidos | Alta actividad enzimática; para el nebivolol: metabolismo presistémico intenso, baja biodisponibilidad (~12%), semivida ($T_{1/2}$) de aproximadamente 10 horas. |
| Metabolizadores lentos | Para el nebivolol: biodisponibilidad prácticamente completa (~96%), semivida ($T_{1/2}$) de 30–50 horas, cardiosselectividad sustancialmente menor. Para el metoprolol en metabolizadores lentos, el riesgo de efectos adversos es unas 5 veces mayor. |
Asimismo, las fuentes indican que las variantes del gen DPYD están asociadas con la toxicidad de los análogos de pirimidina (5-fluorouracilo, capecitabina), y el polimorfismo UGT1A1 con la toxicidad de los fármacos de la clase del irinotecán.
Preguntas de clases y exámenes
¿Qué son las variantes alélicas de las proteínas?
Estas son variedades polimórficas de una misma proteína. Son codificadas por genes que ocupan loci estrictamente homólogos en los cromosomas.
¿Cuál es la diferencia entre el polimorfismo cualitativo y el cuantitativo?
El polimorfismo cualitativo surge debido a la sustitución de nucleótidos individuales en la secuencia de ADN. Por su parte, el cuantitativo se manifiesta en la variación del número de repeticiones de nucleótidos de distinta longitud.
¿En qué personas los genomas coinciden por completo?
Debido al colosal polimorfismo genético, los genomas de todas las personas son diferentes y únicos. La única excepción la constituyen los gemelos monocigóticos.
Qué más repasar sobre el tema
- El proceso mutacional como base de las diferencias étnicas e individuales
- Secuencias de ADN exónicas e intrónicas en el polimorfismo
- El papel del polimorfismo en el ontogénesis humano normal
- Multiplicidad de variantes de la hemoglobina HbA en la población
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