Tipos principales de daño al material genético
A diario, la estructura del genoma se ve expuesta a ataques de factores externos e internos, incluida la radiación, agentes químicos y la radiación ultravioleta (RUV). Esto provoca diversos defectos que normalmente son eliminados por enzimas específicas.
Se distinguen los siguientes tipos de alteraciones en la molécula:
- Desaminación de bases: pérdida espontánea de un grupo amino. Más frecuentemente, la citosina se convierte en uracilo. La adenina puede pasar a hipoxantina, y la guanina a xantina.
- Pérdida de bases nitrogenadas: proceso hidrolítico de despurinización o despirimidinización, en el cual la base se escinde dejando un residuo vacío de desoxirribosa.
- Dímeros de pirimidina: enlace covalente entre bases vecinas en una misma cadena bajo la influencia de la RUV.
- Roturas de las cadenas de nucleótidos y errores de replicación.
- Enlaces cruzados covalentes: entre dos cadenas de ADN complementarias o entre el ADN y las proteínas histonas.
- Alquilación del ADN: adición de grupos alquilo bajo la acción de sustancias químicas (por ejemplo, formación de 3-metiladenina, 6-metilguanina o 7-metilguanina).
Cómo se restaura la cadena en caso de pérdida de bases
Si se produce la escisión hidrolítica de una base púrica o pirimidínica, se forma un defecto específico en la cadena. Para su eliminación, la célula puede utilizar dos vías principales.
La primera vía es la acción directa de la ADN-insertasa. Esta enzima es capaz de unir por sí sola la base nitrogenada faltante a la desoxirribosa vacía, cumpliendo estrictamente con la regla de complementariedad.
La segunda vía es más compleja y se denomina escisión. En este caso actúa la enzima AP-endonucleasa (apurínica/apirimidínica). Detecta la zona con desoxirribosa sin base y efectúa la hidrólisis del enlace 3',5'-fosfodiéster, haciendo un corte en el esqueleto azúcar-fosfato para el trabajo posterior de todo el complejo de reparación.
Etapas de la reparación por escisión de ADN
La eliminación de las zonas dañadas (escisión) en eucariotas requiere una secuencia coordinada y estricta de acciones del complejo enzimático.
A veces, la etapa inicial consiste en el trabajo de la ADN-N-glicosilasa, que reconoce la base químicamente modificada e hidroliza el enlace N-glucosídico, dejando el denominado sitio AP (apurinic/apyrimidinic site). El proceso posterior de eliminación de la «brecha» sigue un escenario claro:
- Identificación del sitio de daño: la endonucleasa encuentra el defecto e hidroliza el enlace fosfodiéster, cortando la cadena dañada.
- Escisión (eliminación): la exonucleasa encuentra el sitio de rotura y extrae cuidadosamente los nucleótidos defectuosos de la cadena.
- Síntesis (completamiento): la ADN polimerasa $\beta$ se une al extremo 3' de la brecha formada. Utilizando desoxinucleósido trifosfatos (dNTP) y guiándose estrictamente por la cadena molde complementaria intacta, sintetiza el fragmento faltante. Durante esta reacción se libera pirofosfato inorgánico ($PP_i$).
- Ligación: la enzima ADN ligasa une finalmente el fragmento recién sintetizado con la zona principal intacta. Este proceso requiere gasto energético, por lo que la molécula de ATP se escinde en AMP y $PP_i$.
Base biológica de la fiabilidad
El principio principal que garantiza la posibilidad de corregir errores es la presencia de dos cadenas en la molécula de ADN, lo que representa dos copias de la información genética. La segunda cadena actúa siempre como un molde fiable para reparar el defecto.
Sin embargo, existen situaciones críticas en las que ambos nucleótidos de un par complementario se dañan simultáneamente. En este caso, el resultado depende del tipo celular:
- En las células haploides, la reparación de tal daño se vuelve imposible, ya que no existe una copia de reserva de la información para una síntesis correcta.
- En las células diploides, el sistema de reparación es capaz de restaurar la estructura utilizando un gen intacto idéntico ubicado en el cromosoma homólogo.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué enfermedades hereditarias surgen ante defectos genéticos en las enzimas de reparación del ADN?
Ante defectos genéticos en las enzimas y genes de reparación, se produce una acumulación de mutaciones en el genoma, lo que conduce a la transformación maligna de las células y a la aparición de diversas patologías.
Surgen las siguientes enfermedades hereditarias asociadas:
- Xerodermia pigmentosa (Xeroderma pigmentosum) — causada por un defecto en las enzimas de reparación por escisión (más frecuentemente endonucleasas). Se manifiesta ante la exposición a la luz ultravioleta, caracterizándose por fotosensibilidad, atrofia cutánea y un riesgo exponencialmente mayor de desarrollar cáncer de piel.
- Cáncer colorrectal hereditario no polipósico — enfermedad relacionada con la disminución de la protección antiblástica.
- Síndrome de Bloom — patología hereditaria asociada con alteraciones en la reparación.
- Anemia de Fanconi — enfermedad relacionada con un defecto en la restauración de la estructura del ADN.
- Ataxia-telangiectasia — enfermedad hereditaria del grupo de defectos en los genes de reparación.
Para una rápida memorización del orden de las enzimas en la reparación por escisión de eucariotas: Endo (corta) → Exo (extrae) → Polimerasa (sintetiza) → Ligasa (une).
Preguntas de clases y exámenes
¿Qué bases nitrogenadas no deben encontrarse en el ADN normal?
Normalmente, el ADN no contiene uracilo, hipoxantina ni xantina. Estos aparecen únicamente como resultado de la desaminación espontánea de la citosina, la adenina y la guanina, respectivamente, tras lo cual son eliminados por las enzimas de reparación.
¿Qué enlace químico rompe la enzima ADN-N-glicosilasa?
La enzima hidroliza el enlace N-glucosídico entre la base nitrogenada dañada y el residuo de desoxirribosa, generando una zona sin base (sitio AP).
¿De dónde proviene la energía para el funcionamiento de la ADN ligasa en la etapa final?
Para unir la rotura del esqueleto azúcar-fosfato, la enzima utiliza la energía de una molécula de ATP, escindiéndola durante el proceso en AMP y pirofosfato.
Qué más repasar sobre el tema
- Modificación química por agentes alquilantes (formación de 6-metilguanina y 3-metiladenina)
- Mecanismos de formación de dímeros de pirimidina bajo la acción de la radiación UV
- Diferencias en la reparación de daños simultáneos en pares de nucleótidos entre células haploides y diploides
- El papel de las ADN-N-glicosilasas en la formación de sitios AP durante la reparación BER
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