Organización del material genético
Los genes que codifican las moléculas de inmunoglobulina (Ig) presentan una estructura en mosaico. Las regiones codificantes están separadas por secuencias de nucleótidos extensas y no informativas.
Se distinguen cuatro tipos principales de segmentos génicos:
- Segmentos V (Variable) — codifican la mayor parte del dominio variable.
- Segmentos D (Diversity) — segmentos de diversidad, presentes únicamente en los genes de las cadenas pesadas.
- Segmentos J (Joining) — regiones de unión.
- Segmentos C (Constant) — contienen la información sobre la estructura de las regiones constantes y determinan la clase de anticuerpo (por ejemplo, $C_\mu$ para IgM o $C_\gamma$ para IgG).
Mediante la combinación aleatoria de estos fragmentos, el organismo es capaz de sintetizar millones de variantes de anticuerpos diferentes, generando una diversidad colosal de moléculas defensivas.
Síntesis de cadenas ligeras y pesadas
La formación de un gen completo ocurre en el ADN del linfocito B gracias al proceso de recombinación somática.
Ensamblaje de la cadena ligera (ejemplo de la cadena $\varkappa$):
- A nivel del ADN se unen un segmento variable (V) y uno de unión (J). El ADN intermedio entre ellos es eliminado.
- El complejo VJ formado se aproxima al segmento C constante.
- Se produce la transcripción con la formación de un pre-ARNm que contiene la región VJ, los segmentos J sobrantes y la región C.
- Durante el empalme (procesamiento), se escinden los intrones y los fragmentos J no utilizados, originando un ARNm maduro.
Ensamblaje de la cadena pesada (H): El proceso se complica por la presencia de segmentos D y requiere dos etapas de recombinación. Primero se ensambla un exón mixto a partir de segmentos D y J aleatorios. A continuación, uno de los segmentos $V_H$ se une al complejo DJ resultante. El exón $V_H D_H J_H$ final se sitúa junto a la región constante, tras lo cual comienza la transcripción.
Cambio de clase de inmunoglobulinas
Durante la respuesta inmunitaria primaria, los linfocitos B siempre comienzan sintetizando IgM. Esto se debe a que el gen del segmento $C_\mu$ se encuentra físicamente ubicado en el extremo 5' de la región codificante del ADN, es decir, es el primero de todos los genes constantes.
A medida que las células se diferencian, se produce el cambio a otras clases (IgG, IgA, etc.). Este proceso se lleva a cabo mediante una recombinación específica adicional. Los sistemas enzimáticos eliminan los segmentos C que se encuentran entre el gen variable ensamblado y la región C de la clase de inmunoglobulina que debe sintetizar la nueva célula.
Sempalme alternativo: de la membrana a la secreción
Las inmunoglobulinas pueden existir tanto en forma de receptores en la membrana celular como de moléculas libres en la sangre. La regulación de este proceso depende del empalme alternativo y la poliadenilación del transcrito primario.
- En pre-linfocitos B (forma de membrana): Se sintetiza un ARNm que incluye un exón específico. Este codifica una región hidrófoba en la región C que actúa como un «ancla», fijando firmemente la molécula de IgM en la membrana celular.
- En células plasmáticas (forma secretora): Durante la diferenciación terminal, la transcripción se detiene antes —en un codón de parada dentro del intrón—. Gracias a la poliadenilación alternativa, el exón con la región hidrófoba se excluye del ARNm maduro. Como resultado, se forman anticuerpos acortados sin el «ancla» de membrana, los cuales se secretan al torrente sanguíneo.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué enzimas (recombinasas) llevan a cabo la recombinación V(D)J?
La recombinación V(D)J es activada por la expresión de los genes del complejo de recombinación V(D)J. Por sus componentes, el sistema incluye 6 elementos:
- un dímero de recombinasas (exonucleasas) RAG-1/RAG-2;
- una proteína cinasa dependiente de ADN;
- ADN ligasa IV;
- desoxinucleotidil transferasa terminal (TdT), relacionada con la síntesis no dependiente de molde de oligodesoxynucleótidos / adición no templada de nucleótidos;
- un heterodímero HMG 1/2;
- un heterodímero Ku70/Ku80.
En la fase de sinapsis, RAG-1 y RAG-2 se unen a los extremos de las secuencias 12 y 23 de los segmentos génicos a unir, se dimerizan y aproximan las regiones. La rotura de las dos cadenas de ADN es catalizada por la recombinasa RAG. La aproximación de los segmentos es facilitada por HMG1/2.
¿Qué mecanismos adicionales (además de la recombinación VDJ) garantizan la diversidad de anticuerpos?
La diversidad de anticuerpos, además de la propia recombinación / combinatoria de segmentos de ADN, está asegurada por los siguientes mecanismos:
- imprecisión en la unión de segmentos: localización inexacta de las roturas de las cadenas de ADN durante el reordenamiento de los segmentos V, D y J;
- inserción de nucleótidos en los sitios de unión: inserciones P y N, adición de nucleótidos extra en las uniones;
- uso de 3 marcos de lectura en el segmento D, lo que triplica la variabilidad;
- hipermutaciones somáticas de los genes V.
¿Qué clases de anticuerpos se pueden formar durante el proceso de cambio de isotipo después de la IgM?
Durante el cambio de isotipo posterior a la síntesis de la IgM primaria, se pueden formar otras clases de anticuerpos mediante la recombinación específica del ADN bajo la influencia de citocinas. Estas incluyen:
- Inmunoglobulinas G (IgG) — se forman las subclases IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4.
- Inmunoglobulinas A (IgA) — se forman las subclases IgA1 e IgA2.
- Inmunoglobulinas E (IgE) — se sintetizan, por ejemplo, bajo la influencia de la interleucina-4.
El cambio se produce mediante la eliminación de los segmentos constantes C ubicados entre el gen variable ya formado y la región C del nuevo isotipo.
Es fácil recordar los cromosomas de las cadenas de anticuerpos: kappa — 2, pesadas — 14, lambda — 22. Forman una secuencia con un paso de aproximadamente una decena: 2, 14, 22.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué se sintetiza precisamente IgM durante la respuesta primaria?
El segmento génico $C_\mu$, que codifica la región constante de la inmunoglobulina M, se sitúa en el extremo 5' del ADN. Se encuentra físicamente primero ante todos los demás segmentos C.
¿En qué se diferencia el ensamblaje de la cadena pesada del de la ligera?
En la cadena pesada existen segmentos D (de diversidad) adicionales. Por esta razón, la recombinación se realiza en dos etapas: primero se fusionan D y J, y solo después se les añade el segmento V.
¿Cómo empieza el linfocito B a secretar anticuerpos a la sangre en lugar de fijarlos a la membrana?
Durante la diferenciación a plasmocito, se modifica el procesamiento del ARNm. Debido a la detención en un codón de parada temprano, se escinde el exón que codifica el «ancla» hidrófoba y la molécula pasa a ser soluble.
Qué más repasar sobre el tema
- El mecanismo del empalme alternativo utilizando como ejemplo el gen de la calcitonina
- El papel de los codones de parada en el procesamiento del pre-ARNm
- Modificación postraduccional y adición de oligosacáridos
- Estadísticas y número de segmentos V, D, J en el genoma humano
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