Causas y mecanismos de aparición
Las mutaciones ocurren cuando los cambios en la estructura primaria del ADN pasan desapercibidos y no son reparados por los sistemas celulares. Entre las causas principales se encuentran los errores en la función de las ADN polimerasas durante la replicación, los fallos en los sistemas de reparación, así como el impacto de un entorno externo agresivo (por ejemplo, la radiación) y mutágenos químicos internos.
Los mutágenos químicos pueden actuar de diversas maneras:
- Agentes alquilantes. Añaden un grupo alquilo al N7 del anillo de purina de la guanina. Esto altera su capacidad de ionización: durante la posterior copia del ADN, frente a dicha guanina modificada se empareja timina (en lugar de la citosina normal). Como resultado, en la siguiente generación celular, el par G—C es reemplazado permanentemente por A—T.
- Agentes intercalantes. Son sustancias que se insertan físicamente (intercalan) entre las bases nitrogenadas de la hélice del ADN, alterando su geometría e impidiendo la replicación normal.
Clasificación de las mutaciones puntuales (sustituciones)
El tipo de daño más estudiado y común son las mutaciones puntuales. Su variedad más frecuente es la sustitución de un nucleótido por otro. Dependiendo de cómo este cambio afecte a la proteína codificada, se distinguen tres tipos de mutaciones.
| Tipo de sustitución | Cambio en el ARNm | Efecto sobre la estructura de la proteína |
|---|---|---|
| Silenciosa | Se conserva el sentido del codón (sustitución sinónima) | Ninguno. La proteína permanece normal debido a la degeneración del código genético. |
| Mis sentido (Missense) | Cambio en el sentido del codón | Se produce la sustitución de un aminoácido por otro, lo que puede alterar la función de la proteína. |
| Sin sentido (Nonsense) | Formación de un codón de parada prematuro | La síntesis se interrumpe, generando una molécula acortada y funcionalmente inactiva. |
Desplazamiento del marco de lectura
Además de las sustituciones, los defectos puntuales incluyen inserciones y deleciones (pérdidas). La magnitud de sus consecuencias depende del número de nucleótidos afectados:
- Sin desplazamiento del marco de lectura. Ocurre si se añaden o se pierden un número de nucleótidos múltiplo de tres (por ejemplo, un triplete entero). El sentido de los codones restantes no cambia. La proteína simplemente se alargará o acortará en el número correspondiente de aminoácidos, pero conservará su estructura base.
- Con desplazamiento del marco de lectura (frameshift mutation). Ocurre ante la pérdida o inserción de un número de nucleótidos que no es múltiplo de tres. Es un cambio fatal: toda la información posterior al sitio de la mutación es leída incorrectamente por el ribosoma. Como resultado, se sintetiza un péptido con una secuencia aleatoria de aminoácidos. A menudo, dicho desplazamiento conduce a la formación fortuita de un codón de parada poco después del sitio de la mutación, por lo que no se forma la proteína completa.
Efecto en el organismo y la evolución
Las mutaciones pueden afectar no solo a las regiones codificantes, sino también a elementos reguladores. Por ejemplo, los defectos en la región de las islas CpG de los promotores provocan una disminución o ausencia total de la expresión génica, incluso si la parte codificante no está dañada.
Las consecuencias clínicas dependen en gran medida del tipo de células:
- Las mutaciones en las células germinales se transmiten por herencia y causan enfermedades hereditarias en la descendencia, provocando cambios estructurales y funcionales en las proteínas.
- Las mutaciones en las células somáticas no se heredan, pero provocan alteraciones funcionales (metabólicas, morfológicas) en el propio organismo portador.
Al mismo tiempo, la variabilidad genética es el motor de la evolución (filogenia). Los procesos de amplificación génica, las mutaciones independientes en sus copias (divergencia) y la recombinación de segmentos cromosómicos durante la meiosis (entrecruzamiento o crossing-over) conducen a la aparición de nuevas propiedades y familias de proteínas relacionadas.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿En qué grupos se dividen los mutágenos químicos según su mecanismo de acción?
Los mutágenos químicos se clasifican en varios grupos según su mecanismo molecular de acción sobre el ADN.
- Agentes alquilantes: unen un grupo alquilo a las bases nitrogenadas (por ejemplo, al N7 de la guanina), alterando la naturaleza de sus enlaces.
- Análogos de bases nitrogenadas: se incorporan en la cadena de ADN en lugar de los nucleótidos normales y sufren transformaciones tautoméricas, induciendo transiciones.
- Agentes desaminantes: provocan la eliminación del grupo amino de las bases, alterando su capacidad de emparejamiento complementario.
- Agentes intercalantes: se introducen entre bases vecinas en la molécula de ADN, aumentando la distancia entre ellas y provocando un desplazamiento del marco de lectura durante la replicación.
¿Qué factores endógenos provocan daños en la estructura primaria del ADN?
Según las fuentes, los daños en la estructura primaria del ADN y la aparición de mutaciones pueden ser causados por: • errores en la función de las ADN polimerasas; • errores o fallos en los sistemas de reparación del ADN; • escisión hidrolítica espontánea de bases púricas o pirimidínicas; • desaminación espontánea de bases: citosina → uracilo, adenina → hipoxantina, guanina → xantina; • acetaldehído como producto tóxico del metabolismo del etanol: forma aductos con proteínas y ADN.
¿Cuáles son los principales mecanismos de reparación de daños en el ADN?
Los principales mecanismos de reparación indicados en las fuentes son: • reparación por escisión de bases (BER): la ADN glicosilasa elimina la base dañada, la AP endonucleasa corta el esqueleto, la ADN polimerasa β rellena el hueco, la ADN ligasa une la brecha; • reparación por escisión de nucleótidos en dímeros de pirimidina: reconocimiento de la deformación, cortes por la endonucleasa UV, eliminación del fragmento, resíntesis por la ADN polimerasa, ligación; • reparación por pérdida de bases nitrogenadas con participación de la ADN insertasa: la enzima añade la base faltante a la desoxirribosa según la regla de complementariedad; • reparación directa para ciertos daños, por ejemplo, O6-metilguanina: la O6-metilguanina-ADN metiltransferasa transfiere el grupo metilo del ADN a su propio residuo de cisteína, restaurando la guanina; • reparación replicativa: corrección de errores de emparejamiento de nucleótidos (mismatches) durante la replicación; • reparación posreplicativa: recombinación entre moléculas de ADN hijas y relleno de huecos; • sistema SOS: enzimas inducibles ante daños múltiples, que pueden ser fuente de mutaciones.
¿Qué enfermedades hereditarias están asociadas con la alteración de los sistemas de reparación del ADN?
Las enfermedades asociadas con la pérdida o defecto hereditario de los genes de reparación a menudo conducen a la transformación maligna celular.
- Xerodermia pigmentosa (Xeroderma pigmentosum): defecto en las enzimas de reparación por escisión, debido al cual no se eliminan los dímeros de timina.
- Ataxia-telangiectasia: defecto en la quinasa ATM, responsable de la reparación de roturas en el ADN.
- Síndrome de Nijmegen: defecto en el gen NBS1, también responsable de la reparación de roturas del ADN.
- Otras patologías: Cáncer colorrectal hereditario no polipósico, Síndrome de Bloom y Anemia de Fanconi.
Para recordar fácilmente los tipos de sustituciones: Mis sentido — modifica el sentido (otro aminoácido), Non sense / sin sentido — no tiene sentido (surge un codón de parada), Silenciosa — se silencia (no se manifiesta en la proteína).
Preguntas de clases y exámenes
¿Qué sucede si se produce una deleción de un solo nucleótido?
Se producirá un desplazamiento del marco de lectura. Todos los codones ubicados después del nucleótido perdido se leerán con un desajuste, lo que provocará la síntesis de una proteína con una secuencia de aminoácidos completamente aleatoria o la detención prematura de la traducción.
¿Es obligatorio que una mutación se transmita por herencia?
No. Solo se transmiten por herencia aquellos daños en el ADN que ocurren en las células germinales. Si la mutación ocurre en una célula somática (corporal), afectará únicamente al propio organismo, pero no a su descendencia.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismo de acción de los mutágenos alquilantes e intercalantes
- Propiedades del código genético (degeneración)
- Funcionamiento de los sistemas de reparación del ADN
- Recombinación y entrecruzamiento (crossing-over) durante la meiosis
- Mutaciones reguladoras e islas CpG
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