Tolerância imunológica

Tolerância natural (autotolerância)

A tolerância imunológica natural forma-se durante o processo de desenvolvimento individual do organismo (ontogenia). Ela consiste na ausência absoluta de resposta do sistema imunológico aos próprios antígenos (autoantígenos) dos tecidos e células, protegendo de forma confiável o organismo contra a autodestruição. Este tipo crucial de tolerância opera em dois níveis básicos:

• Tolerância central (seleção negativa). Nesta etapa, ocorre a eliminação rigorosa de clones linfocitários autorreativos capazes de reconhecer os próprios antígenos. A destruição dessas células perigosas ocorre nos órgãos centrais do sistema imunológico: os linfócitos T passam pela seleção no timo e os linfócitos B, na medula óssea.
• Tolerância periférica. É assegurada por sinais tolerogênicos constantes provenientes dos tecidos circundantes. Os linfócitos T reguladores especializados ($T_{reg}$) desempenham um papel fundamental na supressão ativa de reações autoimunes indesejadas na periferia.

O fenômeno dos órgãos «privilegiados»

Existem órgãos específicos no organismo cujos antígenos são normalmente isolados de forma segura por barreiras densas e não entram em contato com as células circulantes do sistema imunológico. Graças a esse isolamento rigoroso, a resposta autoimune contra esses tecidos está completamente ausente.

No entanto, com o desenvolvimento de patologias — por exemplo, devido a um trauma mecânico ou a um processo infeccioso prolongado —, a barreira tecidual natural pode ser rompida. Como resultado, antígenos ocultos entram na corrente sanguínea sistêmica, o que provoca imediatamente uma reação autoimune agressiva contra os próprios tecidos do órgão danificado.

Para proteção contra esse cenário, existe um mecanismo especial baseado no sistema Fas. As células de órgãos privilegiados expressam em sua superfície um ligante Fas especial (FasL). Se um linfócito T com o receptor Fas correspondente (CD95) se aproxima delas, o contato dessas moléculas desencadeia o processo de apoptose (morte programada) do próprio linfócito, prevenindo o ataque.

Tolerância artificial e a descoberta histórica

O estado de tolerância pode ser induzido artificialmente se um antígeno estranho for administrado durante o período da chamada «imunodeficiência de maturação» — na fase de desenvolvimento intrauterino do feto ou logo após o nascimento. Como resultado, o organismo adquire uma imunidade duradoura contra a reintrodução desse mesmo antígeno na idade adulta.

A tolerância imunológica adquirida foi demonstrada experimentalmente pela primeira vez em animais em 1953. Por essa descoberta extraordinária, os cientistas F. Burnet (Austrália) e P. Medawar (Reino Unido) receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1960.

Mecanismos celulares do desenvolvimento da tolerância

A formação da tolerância imunológica a nível celular ocorre através de duas direções principais:

1. Deleção (remoção) do clone de linfócitos. Trata-se da destruição física de células por apoptose. Em vez de ser ativado quando o antígeno se liga aos receptores celulares, o linfócito morre. Esse mecanismo constitui a base da tolerância central (no timo e na medula óssea) e visa à eliminação completa de clones autorreativos.
2. Anergia (inércia funcional). Nesse caso, o clone de linfócitos persiste fisicamente, mas entra em um estado de paralisia funcional profunda. A ativação não ocorre mesmo com a ligação bem-sucedida do antígeno ao receptor de células T ou B.

O desenvolvimento do estado de anergia pode ser desencadeado por vários fatores:

• Forte efeito inibitório por parte dos linfócitos $T_{reg}$.
• Perturbação do processo normal de apresentação de antígenos.
• Ausência das citocinas necessárias ou de sinais coestimulatórios.

Exemplo molecular de anergia: o linfócito T reconhece com sucesso o antígeno, mas há ausência de expressão da molécula coestimulatória crucial B7 (CD80/CD86) na célula apresentadora de antígeno (APC). Sem esse segundo sinal, a célula torna-se anérgica.

Questões de aulas e exames

O que mais estudar sobre o tema

• Processos de maturação e mecanismos de seleção negativa de linfócitos T no timo.
• Origem, fenótipo e mecanismos de ação dos linfócitos T reguladores ($T_{reg}$).
• Bases moleculares da coestimulação: o papel da família de moléculas B7 (CD80/CD86) e seus receptores.
• Características anatômicas e histológicas da estrutura das barreiras histogemáticas em órgãos privilegiados.
• Patogenia de doenças autoimunes que surgem quando os mecanismos de tolerância natural falham.

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