Mécanisme d'action (Pharmacodynamie)
Contrairement aux azoles ou aux allylamines qui inhibent la synthèse des stérols, l'amphotéricine B agit sur une molécule déjà formée. Son affinité pour l'ergostérol de la membrane fongique est 500 fois supérieure à celle pour le cholestérol des cellules humaines.
En se liant à l'ergostérol, le médicament exerce un double effet délétère :
- Formation de pores (voie principale) — altération de l'intégrité de la membrane et fuite du contenu intracellulaire.
- Génération de radicaux libres (voie secondaire) — les radicaux toxiques déstabilisent la membrane.
Selon la concentration du médicament et la sensibilité de l'agent pathogène concerné, l'effet peut être fongistatique ou fongicide.
Pharmacocinétique et formes galéniques
Pour une action systémique, le médicament est administré par voie intraveineuse. La durée d'action après la perfusion est de 4 à 6 heures. L'excrétion est assurée par les reins. La demi-vie initiale ($t_{1/2}$) est de 24 à 48 heures, mais lors d'une utilisation systématique, le médicament s'accumule dans les tissus et la $t_{1/2}$ augmente jusqu'à 15 jours. En cas d'infections causées par Coccidioides, l'administration intrathécale est indiquée.
Formes galéniques :
- Poudre en flacons de 50 000 UI pour administration I.V. (solvant fourni).
- Poudre pour inhalation.
- Pommade 15 g et 30 g (1 g contient 30 000 UI).
Indications et thérapie combinée
Le médicament est utilisé dans les mycoses systémiques graves. Pour en augmenter l'efficacité et en réduire la toxicité, il est souvent associé à un antimétabolite, la flucytosine.
Mécanisme de synergie : l'amphotéricine B endommage la membrane plasmique du champignon, ce qui facilite l'absorption de la flucytosine à l'intérieur de la cellule. Cela procure plusieurs avantages cliniques :
- Réduction de la dose d'amphotéricine B (diminution des effets secondaires).
- Raccourcissement de la durée totale du traitement.
- Prévention de la résistance (qui se développe rapidement avec la flucytosine seule).
Principales indications de l'association : méningo-encéphalite et endocardite à cryptocoques, aspergillose, candidose du SNC et des voies urinaires.
Les antibiotiques polyènes sont également utilisés pour le traitement étiologique de la dysbiose (prolifération active de champignons du genre Candida) provoquée par la prise d'antibiotiques à large spectre.
Effets secondaires (en cas d'administration i.v.)
La toxicité de l'amphotéricine B standard (désoxycholate) est élevée. Les réactions sont divisées en immédiates et retardées (organiques).
- Réactions aiguës (« Tempête cytokinique ») : libération de TNF-$\alpha$ et d'IL-1 par les cellules immunitaires. Se manifeste par des frissons, de la fièvre et une hypotension dans les premières heures de la perfusion. Prise en charge : diminution de la vitesse de perfusion, prémédication par AINS (paracétamol) ou glucocorticoïdes (hydrocortisone).
- Néphrotoxicité (effet clé) : vasoconstriction des artérioles afférentes rénales conduisant à une ischémie et à des lésions des tubuli proximaux. Clinique : hypokaliémie, hypomagnésémie, acidose, cylindrurie. Nécessite un traitement de substitution par le potassium et le magnésium.
- Hématotoxicité : thrombopénie et anémie. L'anémie est liée à une diminution de la synthèse d'érythropoïétine par les reins lésés (traitée par l'érythropoïétine recombinante).
- Neurotoxicité : céphalées, tremblements, convulsions, polyneuropathie, parésies, troubles visuels (diplopie).
- Autres : dyspepsie, réactions locales (thérombophlébite), allergie.
Formulations lipidiques : stratégie de réduction de la toxicité
Pour protéger les tissus sains (notamment les tubuli proximaux du néphron), la substance active est incorporée dans des vecteurs lipidiques, les liposomes. La libération du médicament ne se produit qu'en cas de contact direct avec la cellule fongique.
Représentants : amphotéricine B liposomal (Ambisome), complexe lipidique (Abelcet), dispersion colloïdale (Amphocil).
Leur efficacité clinique est identique à celle du médicament standard, mais la toxicité est nettement inférieure. Le principal inconvénient est leur coût élevé. Indications : mycoses systémiques graves chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Exemples de prescription d'ordonnances
Selon la localisation du processus, le médicament est administré par voie systémique, inhalée ou locale.
Perfusion intraveineuse : Rp.: Amphotericini B 50 000 UI D.t.d. N. 10 S. En perfusion intraveineuse à raison de 250 UI/kg de poids corporel (administrer un jour sur deux), après dissolution préalable dans le solvant fourni.
Par inhalation : Rp.: Pulv. Amphotericini B pro inhalationibus 50 000 UI D.t.d. N. 10 S. Dissoudre le contenu du flacon dans 10 ml d'eau pour préparations injectables. Utiliser en inhalation à raison de 5 à 10 ml de solution (contient 5 000 UI dans 1 ml).
Voie externe (pommade) : Rp.: Ung. Amphotericini B 30,0 D.S. Appliquer en couche mince sur les zones cutanées affectées.
En bref : réponses aux questions sur le sujet
Quel est le spectre complet de l'activité antifongique de l'amphotéricine B ?
Les sources fournies n'indiquent pas le spectre complet de l'activité antifongique de l'amphotéricine B. Il est fait mention de son utilisation dans les infections causées par Coccidioides (auquel cas l'administration intrathécale est pertinente), ainsi qu'en association dans la méningo-encéphalite et l'endocardite à cryptocoques, l'aspergillose et la candidose du SNC et des voies urinaires.
Quelles sont les contre-indications à l'administration de l'amphotéricine B ?
En cas de néphropathie diabétique, même aux stades initiaux, l'amphotéricine B est contre-indiquée. Avant de prescrire des antibiotiques systémiques, il convient d'évaluer la fonction d'excrétion azotée des reins en vue d'une éventuelle adaptation de la posologie.
AMPHOtéricine — Attaque la Membrane, Formant des Orifices (pores). Frappe les reins (néphrotoxicité) et provoque des frissons (orage cytokinique).
Questions des cours et des examens
Pourquoi une anémie se développe-t-elle lors de l'administration d'amphotéricine B ?
Le médicament provoque un spasme des artérioles afférentes rénales et une ischémie tubulaire. Cela entraîne une baisse de la production d'érythropoïétine endogène. L'état est corrigé par l'administration d'érythropoïétine recombinante.
Quel est le rationale de l'association amphotéricine B et flucytosine ?
L'amphotéricine B forme des pores dans la membrane du champignon, à travers lesquels l'antimétabolite flucytosine pénètre plus facilement à l'intérieur de la cellule. Ce synergisme permet de réduire la dose de polyène toxique et de prévenir la résistance.
Comment prévenir une réaction aiguë (« orage cytokinique ») lors de la perfusion ?
Il est nécessaire de réduire la vitesse de perfusion intraveineuse et d'effectuer une prémédication. Des antipyrétiques (paracétamol, AINS) ou des glucocorticoïdes (hydrocortisone) sont utilisés.
À étudier également sur le sujet
- Mécanisme d'action de la flucytosine : activation intracellulaire en 5-fluoro-uracile et blocage de la thymidylate synthase.
- Azoles (fluconazole, voriconazole) : inhibition de la 14-déméthylase et dépendance au cytochrome P-450.
- Allylamines (terbinafine) : blocage de la squalène époxydase aux stades précoces de la synthèse des stérols.
- Pathogénie de la dysbiose lors de l'antibiothérapie et principes de sa correction.
- Caractérisation comparative des antibiotiques polyènes (amphotéricine B, nystatine, natamycine).
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