Mécanisme d'action
L'acétylcholinestérase (AChE) possède deux sites actifs : anionique (contenant un groupe carboxyle de glutamate chargé négativement) et estérasique (contenant un groupe OH de sérine). La néostigmine possède un double mécanisme d'action au niveau des synapses périphériques :
- Inhibition réversible de l'AChE. En tant queester de l'acide carbamique (carbamate), le médicament se lie simultanément aux deux sites de l'enzyme. Dans le site estérasique, il se produit une carbamoylation avec formation d'une liaison covalente avec le groupe carbamyle. Cette liaison est considérablement plus forte que celle formée par l'acétylcholine. L'hydrolyse est lente, l'enzyme est temporairement mise hors service, et la concentration d'acétylcholine endogène dans la fente synaptique augmente fortement.
- Action stimulante directe. La néostigmine est capable d'exciter directement les récepteurs $N_M$ des muscles squelettiques.
Effets pharmacologiques
Le tableau clinique de l'action de la néostigmine correspond à une excitation prononcée du système nerveux parasympathique et à une stimulation de la transmission neuromusculaire.
- Œil : il se produit un myosis (par contraction du sphincter de l'iris) et une diminution de la pression intra-oculaire (le rétrécissement pupillaire ouvre l'angle de la chambre antérieure, améliorant l'écoulement du liquide à travers les espaces de Fontana vers le canal de Schlemm). Il se développe également un spasme de l'accommodation : le muscle ciliaire se contracte, la zonule de Zinn se relâchez, la courbure du cristallin augmente et la vision se focalise sur le point proche.
- Système cardiovasculaire : on observe une bradycardie et un ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire.
- Musulture lisse : le tonus bronchique augmente, le tonus et la motilité du tractus gastro-intestinal sont renforcés, et l'activité contractile de l'utérus et de la vessie s'accroît.
- Glandes exocrines : on observe une augmentation de la sécrétion.
- Musculature squelettique : la transmission neuromusculaire est facilitée, le tonus musculaire est augmenté.
Application clinique et posologie
Dans la pratique moderne, les médicaments cholinergiques sont rarement utilisés comme stimulateurs de la motilité gastro-intestinale (ils augmentent le tonus mais n'assurent pas une activité propulsive adéquate, cédant la place aux bloquants des récepteurs $D_2$). Cependant, la néostigmine est activement utilisée pour d'autres indications.
Formes pharmaceutiques et voies d'administration :
- Voie orale : comprimés à 0,015 g. Prescrit à raison de 0,015 g 2 à 3 fois par jour.
- Voie parentérale : solution en ampoules à 0,05% — 1 ml. Par voie sous-cutanée, on administre 0,0005 g. Par voie intraveineuse, on l'utilise à la dose de 0,015 g pour la décurarisation (après dilution préalable dans 15 à 20 ml de solution de NaCl à 0,9%).
- Voie locale : poudre pour la préparation de collyres à 0,5%. Prescrit à raison de 1 à 2 gouttes dans le sac confonctival.
Interaction avec l'atropine
L'atropine est un bloqueur compétitif exclusif des récepteurs M-cholinergiques. Son administration supprime tous les effets de la néostigmine liés à l'excitation de ces récepteurs : bronchospasme, bradycardie, myosis et hypersécrétion glandulaire.
Important : L'atropine ne supprime pas l'augmentation du tonus des muscles squelettiques provoquée par la néostigmine, car cet effet est médié par les récepteurs $N_M$, sur lesquels l'atropine n'agit pas.
Particularités pédiatriques
Les nouveau-nés (jusqu'à 4 semaines de vie) présentent une sensibilité accrue à la néostigmine. Cela est dû à l'immmaturity physiologique des systèmes de l'organisme :
- Insuffisance des systèmes enzymatiques hépatiques (métabolisme immature).
- Fonction d'excrétion rénale réduite.
- Perméabilité accrue de la barrière hémato-encéphalique (BHE).
- Sous-développement des systèmes nerveux et endocrinien.
En raison du risque élevé de toxicité, les doses de substances puissantes chez l'enfant sont strictement réglementées par la Pharmacopée d'État en fonction de l'âge et de la masse corporelle.
En bref : réponses aux questions sur le sujet
Dans quelles maladies et affections l'utilisation de la néostigmine est-elle indiquée ?
L'utilisation de la néostigmine est indiquée dans les maladies associées à des troubles de la transmission neuromusculaire et à l'atonie des organes internes.
- Myasthénie grave (myasthenia gravis) — pour l'augmentation à court terme de la force musculaire.
- Atonie — traitement de l'atonie intestinale et vésicale, prévention de la parésie postopératoire.
- Pathologies neurologiques — dystrophies musculaires, paralysies, séquelles de poliomyélite et d'encéphalite à tiques.
- Psychiatrie et toxicologie — traitement d'une psychose anticholinergique et du délire, antidote en cas d'intoxication à l'atropine.
- Anesthésiologie — décurarisation après l'utilisation de myorelaxants non dépolarisants.
Quels effets indésirables peuvent survenir lors de l'utilisation de la néostigmine ?
Lors de l'utilisation de la néostigmine, des effets indésirables liés à son action cholinergique peuvent survenir.
- Tractus gastro-intestinal — gêne et douleurs abdominales, diarrhée, hypersalivation.
- Système respiratoire et sécrétion — bronchospasme, rhinorrhée, bronchorrhée, hypersécrétion glandulaire.
- Système cardiovasculaire — bradycardie, baisse de la pression artérielle.
- Système neuromusculaire — fascications musculaires, crampes ; en cas d'augmentation de la dose, une aggravation paradoxale de la faiblesse musculaire est possible.
- Organes visuels — myosis.
En cas de surdosage, le développement d'une crise cholinergique est possible.
Quelles sont les contre-indications à la prescription de la néostigmine ?
Les sources fournies ne détaillent pas les contre-indications générales à la prescription de la néostigmine.
Seules certaines restrictions et risques spécifiques sont indiqués :
- dans la section de soins intensifs, le méthylsulfate de néostigmine est mentionné parmi les agents provoquant des convulsions, dont l'administration est contre-indiquée ;
- le méthylsulfate de néostigmine et d'autres inhibiteurs de la cholinestérase peuvent provoquer des crises épileptiformes d'origine médicamenteuse chez des sujets sans antécédents d'épilepsie ;
- pour la pyridostigmine, il est indiqué que ses contre-indications sont similaires à celles de la néostigmine, mais ces contre-indications ne sont pas explicitées dans la source.
Quels sont les symptômes d'un surdosage en néostigmine (crise cholinergique) ?
Les symptômes d'un surdosage en néostigmine se manifestent par l'apparition d'un état grave : la crise cholinergique.
- Effets parasympathiques — accentuation marquée des symptômes de stimulation M-cholinergique.
- Troubles musculaires — aggravation paradoxale de la faiblesse musculaire et des symptômes de la myasthénie.
La pathogenèse de cet état réside dans le fait que l'excès d'acétylcholine provoque une dépolarisation prolongée de la membrane postsynaptique. Il en résulte un bloc dépolarisant qui entraîne une dépression profonde de la transmission neuromusculaire.
La néostigmine est une « acétylcholine au carré » pour les muscles : elle stimule elle-même les récepteurs nicotiniques et empêche la destruction du médiateur endogène.
Questions des cours et des examens
Pourquoi la néostigmine n'a-t-elle pas d'effet marqué sur le système nerveux central ?
Sur le plan chimique, il s'agit d'un composé synthétique doté d'un atome d'azote quaternaire. En raison de sa charge, la molécle pénètre mal la barrière hémato-encéphalique, ce qui fait que l'action du médicament est principalement périphérique.
L'atropine soulagera-t-elle le spasme musculaire causé par un surdosage de néostigmine ?
Non. L'atropine bloque uniquement les récepteurs muscariniques. L'augmentation du tonus des muscles squelettiques est médiée par les récepteurs $N_M$, l'atropine n'aura donc aucun effet sur ce symptôme.
Quel est le mécanisme de réduction de la pression intra-oculaire lors de l'instillation de néostigmine ?
Le médicament provoque la contraction du muscle sphincter de l'iris (myosis). L'iris s'amincit, ce qui entraîne l'ouverture de l'angle iridocornéen et améliore l'écoulement de l'humeur aqueuse à travers les espaces de Fontana vers le canal de Schlemm.
À étudier également sur le sujet
- Antagonisme compétitif et principes de la thérapie antidotique (à l'exemple de la physostigmine et de l'atropine).
- Biochimie de l'acétylcholinestérase : sites anionique et estérasique, processus de carbamoylation.
- Comparaison des prokinétiques (bloqueurs des récepteurs D2) et des stimulants cholinergiques de la motilité gastro-intestinale.
- Pharmacologie périnatale : causes pharmacocinétiques de l'hypersensibilité des nouveau-nés aux médicaments.
- Substances agissant sur les processus présynaptiques : hémicholinium, vésamicol, toxine botulique.
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