Pharmacodynamique et profil récepteur
La norépinéphrine exerce une action stimulante directe sur les adrénorécepteurs, ce qui détermine ses principaux effets pharmacologiques.
- Effet vasculaire : Elle stimule les adrénorécepteurs $\alpha_1$ et $\alpha_2$, entraînant un spasme puissant de la paroi vasculaire et une élévation rapide de la pression artérielle (PA). Contrairement à l'épinéphrine (adrénaline), la norépinéphrine ne présente pas de phase de baisse secondaire (subséquente) de la PA. Cela s'explique par le fait qu'elle n'agit pratiquement pas sur les adrénorécepteurs $\beta_2$, responsables de la vasodilatation.
- Effet cardiaque : Le médicament stimule les adrénorécepteurs $\beta_1$ du myocarde, augmentant directement le volume d'éjection systolique et la force des contractions cardiaques. Cependant, la hausse brutale de la PA active les barorécepteurs de la crosse aortique. L'influx généré stimule le centre du nerf vagues (n. vagus), ce qui accentue son effet inhibiteur sur le cœur — il en résulte une bradycardie réflexe (diminution de la fréquence cardiaque). Par conséquent, malgré l'augmentation du volume d'éjection, le débit cardiaque minute reste inchangé.
Nuance clinique : La bradycardie réflexe peut être prévenue par un test pharmacologique consistant en l'administration préalable d'un bloqueur des récepteurs cholinergiques M (par exemple, l'atropine).
Pharmacocinétique et modalités d'administration
La seule voie d'administration systémique appropriée est la voie intraveineuse (le plus souvent en perfusion pour maintenir un effet thérapeutique stable).
- Voie orale : inefficace, car la substance est entièrement détruite dans le tractus gastro-intestinal.
- Administration sous-cutanée et intramusculaire : strictement contre-indiquée. L'action vasoconstrictrice puissante provoque un spasme artériolaire local, entraînant une ischémie et des nécroses tissulaires graves au site d'injection. (De manière générale, la vitesse d'absorption à partir du tissu sous-cutané dépend du flux sanguin. Elle peut être accélérée par un massage ou l'administration d'hyaluronidase, et ralentie par l'ajout de vasoconstricteurs. En raison d'une vasoconstriction excessive, la noradrénaline elle-même n'est pas injectée par voie sous-cutanée).
La biotransformation de la norépinéphrine s'effectue par oxydation non microsomale (désamination oxydative) grâce à des enzymes mitochondriales et cytosoliques : la monoamine oxydase (MAO) et la catéchol-O-méthyltransférase (COMT). Les métabolites, ainsi qu'une fraction minime de substance inchangée, sont éliminés par voie rénale.
Application clinique et profil de sécurité
La principale indication de la norépinéphrine est l'hypotension aiguë (états associés à une chute critique de la pression artérielle).
Effets indésirables :
- Céphalées.
- Troubles respiratoires.
- Troubles du rythme cardiaque (arythmies).
Contre-indications :
- Insuffisance cardiaque et bloc auriculo-ventriculaire.
- Athérosclérose prononcée.
- Anesthésie au halothane (fluothane). Cet anesthésique inhalé augmente considérablement la sensibilité (sensibilisation) du myocarde aux catécholamines, ce qui, associé à l'administration de norépinéphrine, engendre un risque extrêmement élevé de survenue d'arythmies fatales.
Régulation physiologique et recapture
La libération de noradrénaline endogène dans la fente synaptique est strictement régulée par les récepteurs présynaptiques :
- La stimulation des adréno-récepteurs $\alpha_2$ présynaptiques inhibe la libération du médiateur (mécanisme de rétrocontrôle négatif).
- La stimulation des adrénorécepteurs $\beta$ présynaptiques augmente, au contraire, sa libération (rétrocontrôle positif).
Après avoir exercé sa fonction, le médiateur subit une recapture neuronale. En pharmacologie, on utilise des médicaments qui bloquent ce mécanisme de transport. Il s'agit d'inhibiteurs sélectifs tels que la réboxétine (blocage sélectif) et la maprotiline (bloquant principalement la recapture de la noradrénaline par rapport à la sérotonine, apparenté aux antidépresseurs tricycliques).
Il existe également des agents à action mixte, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), par exemple la venlafaxine. Le médicament lui-même ainsi que ses métabolites possèdent une activité pharmacologique. La prise d'IRSN peut s'accompagner d'effets indésirables sur le système nerveux central (somnolence, étourdissements) et de troubles végétatifs (sécheresse buccale, troubles de l'éjaculation).
En bref : réponses aux questions sur le sujet
Quelles sont les indications cliniques de l'utilisation de la norépinéphrine ?
Les indications cliniques de la norépinéphrine comprennent les états caractérisés par une baisse aiguë de la pression artérielle : l'hypotension aiguë, le SCA sans sus-décalage du segment ST compliqué de choc cardiogénique, l'insuffisance cardiaque aiguë décompensée avec choc cardiogénique, ainsi que la forme généralisée d'infection à méningocoque compliquée de choc infectio-toxique, afin de rétablir la pression artérielle.
Pour mémoriser la différence entre noradrénaline et adrérnaline : « Noradrénaline PAS de vasodilatation ». Elle ne stimule pas les récepteurs $\beta_2$ vasculaires, de sorte qu'après la poussée hypertensive, il n'y a pas de phase de baisse compensatrice de la pression.
Questions des cours et des examens
Pourquoi la noradrénaline n'augmente-t-elle pas le débit cardiaque ?
Bien qu'elle stimule directement les récepteurs $\beta_1$ cardiaques et augmente le volume d'éjection, la hausse brutale de la pression artérielle qui en résulte provoque une bradycardie réflexe via le nerf vague. La réduction de la fréquence cardiaque annule complètement l'augmentation du volume d'éjection.
Peut-on administrer la noradrénaline par voie intramusculaire ?
Strictement interdit. Le médicament provoque un spasme vasculaire local si intense que la circulation sanguine dans cette zone s'arrête, conduisant à une nécrose tissulaire.
Avec quel anesthésique la norépinéphrine est-elle incompatible ?
Avec le halothane (fluothane). Cet anesthésique sensibilise le myocarde aux catécholamines, ce qui, sur fond d'action de la norépinéphrine, peut déclencher des arythmies dangereuses.
À étudier également sur le sujet
- Mécanisme d'action des inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline (maprotiline, réboxétine).
- Pharmacologie et effets indésirables des IRSN (venlafaxine).
- Oxydation non microsomale des catécholamines : rôle de la monoamine oxydase (MAO).
- Rôle des adrénorécepteurs présynaptiques $\alpha_2$ et $\beta$ dans la régulation de la transmission synaptique.
- Pharmacocinétique de l'administration sous-cutanée et méthodes de modification pharmacologique de l'absorption.
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