Sensibilización y síntesis de anticuerpos alérgicos
El desarrollo de la alergia comienza con el contacto primario con el alérgeno. En las membranas mucosas, las células dendríticas de tipo 2 (DC2) capturan el antígeno. A diferencia de la inflamación clásica, las DC2 producen IL-4. Estas migran al ganglio linfático y presentan el alérgeno a los linfocitos T CD4+, orientando su diferenciación hacia linfocitos Th2.
Las células epiteliales liberan la citosina TSLP, que induce la expresión de la molécula coestimuladora OX40L en las células dendríticas. La interacción a través del receptor OX40 genera células Th2 específicamente «alérgicas» que, además de las citosinas clásicas, liberan el proinflamatorio TNFα.
Bajo la influencia de IL-4, se produce el cambio de genes en los linfocitos B para la síntesis de IgE. Este cambio (aproximación de los genes V y Cε con escisión del bucle de ADN) puede realizarse en una o dos etapas. Como resultado, se sintetiza la molécula de IgE.
Características estructurales de la IgE y unión al receptor
La molécula de IgE (con un peso de 190 kDa) posee cuatro dominios C en su cadena pesada, lo que proporciona un amplio espacio para el contacto con el receptor. Es extremadamente inestable: se destruye a 56 °C, ante valores extremos de pH y por la acción de agentes reductores.
La mayor parte de la IgE se secreta en las membranas mucosas. A través de su dominio Cε3, el anticuerpo se une firmemente al receptor de alta afinidad FcεRI en la membrana de los mastocitos. Este receptor consta de tres cadenas: α (se une a la IgE), β y una cadena γ de señalización con secuencias de activación ITAM. Importante: el simple depósito de IgE en el receptor no desencadena la respuesta celular.
Activación del mastocito: cascadas intracelulares
Tras una exposición repetida, el alérgeno entrecruza los receptores FcεRI. Esto activa la tirosinasa Lyn y, posteriormente, la cinasa Syk, la cual desencadena tres vías de señalización paralelas:
- Respuesta rápida (degranulación). Syk activa la fosfolipasa C (PLC), la cual escinde el PIP2 en diacilglicerol e inositol trifosfato (IP3). Este último provoca la liberación de iones de calcio, lo que, junto con el diacilglicerol, activa la proteincinasa C. El resultado es la contracción del citoesqueleto y la liberación de gránulos preformados.
- Respuesta intermedia. Se activa la fosfolipasa A2 (PLA2), que libera ácido araquidónico. A partir de este se sintetizan los mediadores lipídicos: eicosanoides.
- Respuesta tardía. Se activa la cascada de MAP cinasas (con la participación de Ras y factores de transcripción), que enciende los genes de las citosinas.
Fases de la reacción y efectos de los mediadores
Clínicamente, la alergia de tipo inmediato se desarrolla en varias etapas:
- Fase temprana (minutos): Determinada por los factores preformados de los gránulos de los mastocitos. El principal mediador es la histamina. A través de los receptores H1, provoca espasmo del músculo liso bronquial, vasodilatación (edema), secreción mucosa abundante y prurito.
- Segunda oleada: Secreción de eicosanoides. Los leucotrienos condicionan la fase lenta del broncoespasmo, mientras que la prostaglandina D2 produce vasodilatación.
- Fase tardía (a las 4–6 horas): Las quimiocinas y citosinas liberadas atraen leucocitos a los tejidos, principalmente eosinófilos. Estas células liberan proteínas tóxicas para los tejidos (por ejemplo, la proteína básica mayor MBP y la proteína catiónica eosinófila ECP), además de sintetizar sus propias citosinas, manteniendo la inflamación local.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Cuáles son la estructura y las funciones del receptor de alta afinidad FcεRI?
El receptor de alta afinidad FcεRI une moléculas libres de anticuerpos IgE y, al entrecruzarse, desencadena la activación y degranulación celular. El receptor se expresa en mastocitos, linfocitos B, células dendríticas y eosinófilos. La estructura del receptor incluye tres tipos de cadenas:
- Cadena α: une los anticuerpos IgE (peso molecular de 29,6 kDa).
- Cadena β: atraviesa la membrana celular cuatro veces (26,5 kDa).
- Cadena γ: cadena de señalización con un peso de 9,7 kDa, que contiene tres secuencias de activación ITAM.
La unión de la IgE se debe a la gran afinidad de la región Fc de los anticuerpos por el receptor (Kd = 10⁻⁹–10⁻¹⁰ M). El entrecruzamiento de los receptores induce cambios conformacionales en la cadena α, los cuales son detectados por la tirosincinasa Lyn, desencadenando la cascada intracelular.
¿Cuál es el papel de las células dendríticas de tipo 2 (DC2) en el desarrollo de la respuesta alérgica?
Las células dendríticas de tipo 2 (DC2) realizan la presentación del alérgeno y orientan la diferenciación de los linfocitos T CD4+ hacia células Th2. Las funciones principales de las DC2 en la respuesta alérgica son:
- Producción de citosinas: las DC2 secretan interleucina-4 (IL-4), que es el principal inductor de la respuesta Th2.
- Migración: las células se desplazan hacia el ganglio linfático regional para iniciar la respuesta inmune primaria.
- Presentación de antígenos: en el ganglio linfático, las DC2 presentan el antígeno a los linfocitos T CD4+ en presencia de IL-4.
Ante una exposición repetida al alérgeno, las DC2 lo presentan a las células T de memoria de forma local, predominantemente en las membranas mucosas, lo que favorece el desarrollo de reacciones alérgicas locales.
¿Cómo se produce el cambio de clase de anticuerpos hacia la síntesis de IgE en los linfocitos B?
El cambio en la síntesis de anticuerpos hacia IgE ocurre mediante la sustitución de los genes C de las inmunoglobulinas por el gen Cε bajo el control de la interleucina-4 (IL-4). El proceso a nivel del ADN incluye las siguientes etapas:
- Aproximación de genes: los genes V y Cε se aproximan formando un bucle de ADN con los genes intermedios, el cual posteriormente es escindido.
- Transcripción y traducción: el tándem génico formado por V y Cε se transcribe a ARNm, el cual se traduce en la cadena pesada H de la IgE.
El mecanismo de cambio puede ser de una etapa (desde el gen Cμ hasta el Cε) o de dos etapas (a través del gen Cγ4). Además, el proceso es estimulado por la interacción de la forma soluble del receptor CD23 con la molécula CD21 en los linfocitos B, lo que desencadena una señal intracelular a través de la tirosincinasa Lyn.
¿Cuáles son las principales propiedades fisicoquímicas y el período de semivida de la molécula de IgE?
La molécula de IgE es una inmunoglobulina monomérica 8S con un peso molecular de 190 kDa, compuesta por dos cadenas pesadas (ε) y dos ligeras. El período de semivida de la IgE sérica es de 2,5 días. Sus principales propiedades fisicoquímicas son:
- Estructura de la cadena ε: contiene cuatro dominios C, lo que proporciona un mayor espacio para la interacción con el receptor Fc.
- Glicosilación: la molécula presenta un alto grado de glicosilación en sus dominios C (hasta un 12% de carbohidratos, 6 sitios).
- Estabilidad: la IgE muestra una gran sensibilidad al calor a 56 °C, a valores extremos de acidez (pH 11) y a la reducción con β-mercaptoetanol.
Las tres cascadas dentro del mastocito se recuerdan fácilmente por su temporalidad: «Degranulación, Lípidos, Genes». Primero (en segundos), la célula libera gránulos preformados de histamina; después (en minutos), sintetiza lípidos (eicosanoides) a partir de la membrana; y solo más tarde (en horas), lee los genes para ensamblar nuevas citosinas.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué no se presentan síntomas durante el primer contacto con el alérgeno?
El contacto primario es necesario para la sensibilización: la diferenciación de las células Th2, la producción de IgE y su fijación a los receptores FcεRI de los mastocitos. Los síntomas aparecen únicamente en el contacto repetido, cuando el alérgeno entrecruza los anticuerpos ya fijados en la célula.
¿Es posible activar un mastocito sin la presencia de alérgeno y anticuerpos IgE?
Sí, la degranulación de los mastocitos depende directamente del aumento de los niveles de calcio intracelular. Este proceso también puede ser desencadenado por anafilatoxinas (por ejemplo, el componente del complemento C5a), ionóforos de calcio y ciertos fármacos.
¿Cuál es la diferencia entre los efectos de la histamina y los leucotrienos en el asma?
La histamina se libera de forma instantánea y es responsable de la fase aguda y temprana del broncoespasmo. Por su parte, los leucotrienos se sintetizan durante la reacción (vía de los eicosanoides) y determinan una fase de broncoespasmo más lenta pero prolongada.
Qué más repasar sobre el tema
- Regulación humoral de la producción de IgE con la participación de los receptores de baja afinidad CD23.
- Características del microentorno (incluyendo el papel de la dihidroxivitamina D) que favorecen la diferenciación hacia Th2.
- Mecanismo detallado del cambio genético de isotipo hacia el gen Cε.
- Cambios morfológicos de los mastocitos durante el proceso de degranulación activa.
- Caracterización de las 4 proteínas principales de los gránulos específicos de los eosinófilos.
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