Cómo se inicia el proceso autoinmune
La patogenia del lupus eritematoso sistémico tiene su origen en la alteración de los procesos de muerte celular programada. La apoptosis aumentada provoca que las células circundantes comiencen a fagocitar activamente las estructuras destruidas. Debido a esto, se acumula una gran cantidad de nucleosomas en sus fagolisosomas.
Las células dendríticas plasmocitoides reconocen el ADN acumulado en los fagolisosomas mediante receptores especializados de la inmunidad innata, los TLR-9. Esta interacción actúa como un potente desencadenante que activa las vías de señalización que conducen en última instancia a una expresión colosal de interferón-alfa (IFNα).
Desequilibrio inmunológico y linfocitos B
El eslabón central en el desarrollo del LES es la hiperactivación de las células B. Este proceso es estimulado simultáneamente por varios mecanismos:
- La producción significativa de IFNα potencia la diferenciación de las células Th2, las cuales estimulan directamente la actividad de los linfocitos B.
- Los macrófagos y las células dendríticas comienzan a sintetizar en exceso el factor BAFF, lo que incrementa aún más la actividad de las células B.
- Los inmunocomplejos formados interactúan con los receptores Fc de tipo FcγRIIA (CD32) en la superficie de los propios linfocitos B, cerrando el círculo vicioso de su activación.
Confirmación clínica: el papel principal de este mecanismo ha sido demostrado por la eficacia de la terapia dirigida. El uso de fármacos dirigidos a la eliminación de las células B (por ejemplo, rituximab, anticuerpos monoclonales anti-CD20) permite reducir significativamente la actividad de la enfermedad.
Papel de otras poblaciones celulares
El proceso patológico en el lupus eritematoso sistémico no solo afecta a los linfocitos B. Otras células también participan activamente en la inflamación:
- Linfocitos T. Entran en un estado de activación debido a la expresión aumentada de la molécula coestimuladora CD40, que abunda en las células dendríticas, las células del microentorno y los propios linfocitos B.
- Células mieloides. Al activarse mediante mecanismos similares, comienzan a secretar en grandes cantidades citocinas proinflamatorias —el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) y la interleucina-1 beta (IL-1β)—, las cuales mantienen una inflamación constante en los tejidos.
Manifestaciones clínicas e hipersensibilidad
El daño tisular en el LES es un ejemplo clásico de una respuesta inmune desproporcionadamente fuerte. En la práctica clínica, para describir estas alteraciones todavía se utiliza la clasificación de hipersensibilidad de P. Gell y R. Coombs (1969), a pesar de estar algo limitada y no corresponderse del todo con las ideas actuales sobre la inmunopatología.
Principales manifestaciones clínicas y mecanismos de su desarrollo:
- Vasculitis autoinmune sistémica. Sirve como base patogénica para el desarrollo de inflamación pulmonar (neumonitis), afectación articular, cutánea y de las membranas mucosas.
- Nefritis lúpica. Una de las complicaciones más graves. Se desarrolla a través de dos mecanismos: como hipersensibilidad de tipo III (vasculitis por depósito de inmunocomplejos en los vasos de los glomérulos renales) y como hipersensibilidad de tipo II (acción lesiva directa de los autoanticuerpos sobre los antígenos renales).
- Síndrome antifosfolípidos. Surge debido a la síntesis de autoanticuerpos contra varios factores lipídicos, incluidos los fosfolípidos y la cardiolipina.
Independientemente del síntoma específico, todos los componentes de la patogenia del LES encajan en una cadena única: activación de las células B $\rightarrow$ producción de autoanticuerpos $\rightarrow$ formación de inmunocomplejos $\rightarrow$ daño tisular.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Contra qué antígenos se producen autoanticuerpos en el lupus eritematoso sistémico?
En el lupus eritematoso sistémico, los autoanticuerpos se producen contra un amplio espectro de antígenos nucleares, lipídicos y tisulares. Las principales dianas incluyen:
- ADN de doble cadena (anti-dsDNA), un marcador altamente específico de la enfermedad.
- Autoantígenos nucleares: antígeno Smith (anti-Sm), Ro, La, ribonucleoproteínas (RNP) y otros componentes del núcleo celular (detectados como factor antinuclear).
- Fosfolípidos y proteínas asociadas: cardiolipina, β2-glucoproteína I (forman el síndrome antifosfolípidos).
- Antígenos renales: afectados en la nefritis lúpica por un mecanismo de hipersensibilidad de tipo II.
¿Qué órganos y tejidos se ven afectados como resultado de la vasculitis autoinmune sistémica en el LES?
Como resultado de la vasculitis autoinmune sistémica en el lupus eritematoso sistémico se ven afectados:
- Pulmones: neumonitis.
- Articulaciones.
- Piel.
- Membranas mucosas.
¿Qué fármacos dirigidos, además de los anticuerpos monoclonales anti-CD20, se utilizan para el tratamiento patogénico del lupus eritematoso sistémico?
Además de los anticuerpos monoclonales anti-CD20, en las fuentes bibliográficas se indican los siguientes fármacos dirigidos y de ingeniería genética para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico:
- Belimumab: anticuerpos monoclonales de clase IgG que se unen específicamente e inhiben la actividad del estimulador soluble de linfocitos B BLyS/BAFF.
- Anifrolumab: anticuerpos monoclonales contra el receptor de interferón de tipo I.
- En el LES refractario con manifestaciones articulares y/o cutáneas, en casos individuales se pueden considerar: tocilizumab, abatacept, baricitinib, tofacitinib, upadacitinib.
¿Qué criterios inmunológicos (según las clasificaciones SLICC o EULAR/ACR) se utilizan para confirmar el diagnóstico de lupus eritematoso sistémico?
Para confirmar el diagnóstico de lupus eritematoso sistémico según las clasificaciones SLICC y EULAR/ACR se utilizan los siguientes criterios inmunológicos:
- Factor antinuclear (FAN): criterio principal obligatorio (positivo con un título ≥ 1:80 según EULAR/ACR o >1/160).
- Anticuentes altamente específicos: anticuerpos frente al ADN bicatenario (anti-dsDNA / a-DNA) y anticuerpos frente al antígeno Smith (anti-Sm).
- Anticuerpos antifosfolípidos (aPL): anticuerpos anticardiolipina, anticuerpos anti-β2-glucoproteína I o anticoagulante lúpico.
- Proteínas del sistema del complemento: hipocomplementemia (disminución de los niveles de las fracciones C3 y/o C4).
Es posible recordar la cadena básica de la patogenia mediante la regla nemotécnica Células B → Anticuerpos → Complejos (inmunes) → Daño.
Preguntas de clases y exámenes
¿Qué receptor es responsable del reconocimiento de ADN en el lupus eritematoso?
El receptor de la inmunidad innata TLR-9 desempeña un papel clave. Se encuentra predominantemente en las células dendríticas plasmocitoides y reconoce el ADN (nucleosomas) dentro de los fagolisosomas, desencadenando la producción de IFNα.
¿Por qué se altera la función renal en el lupus?
La afectación renal (nefritis lúpica) está asociada con el depósito de inmunocomplejos en los vasos glomerulares, así como con la acción destructiva directa de los autoanticuerpos que reaccionan con los antígenos renales.
¿Cuál es el mecanismo de acción del rituximab en el LES?
El rituximab son anticuerpos monoclonales dirigidos contra la molécula CD20. Se une a los linfocitos B y provoca su eliminación, interrumpiendo así la cadena de producción masiva de autoanticuerpos.
Qué más repasar sobre el tema
- Funciones de los receptores de la inmunidad innata TLR-9
- Estructura y función de la molécula coestimuladora CD40
- Mecanismos de formación del síndrome antifosfolípidos
- Factor BAFF: influencia en el ciclo vital de las células B
- Clasificación de las reacciones de hipersensibilidad de Gell y Coombs
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