Muerte de inmunocitos como causa de inmunodeficiencia
Los factores clásicos que provocan la muerte masiva de las células del sistema inmune son la radiación ionizante y los fármacos citotóxicos.
Los linfocitos poseen una sensibilidad anormalmente alta a las lesiones del ADN. Al acumularse rupturas no reparadas, se activa la quinasa ATM, que transmite la señal a la proteína p53, desencadenando la apoptosis. El sentido biológico de este proceso es proteger al organismo de células con mutaciones genéticas y prevenir la formación de tumores.
A diferencia de la mayoría de las otras células, los linfocitos expresan débilmente las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 y Bcl-X_L. Debido a esto, los linfocitos son susceptibles a la muerte en interfase incluso en estado de reposo (a dosis de radiación de 1–3 Gy). A modo de comparación, la muerte mitótica de células en división de diversos tipos ocurre a una dosis de aproximadamente 1 Gy, mientras que la muerte en interfase de células no linfoides requiere dosis superiores a 10 Gy.
Impacto de la radiación en el sistema inmune
La radiación actúa de dos formas: destruye las barreras naturales (membranas mucosas), abriendo el paso a las infecciones, y destruye selectivamente a los linfocitos, sus precursores y las células en división.
- Fases tempranas: Se desarrolla una escasez aguda de neutrófilos (linaje mieloide). Esto provoca el debilitamiento de la primera línea de defensa y a menudo se convierte en la causa principal de muerte del organismo.
- Efectos agudos en el tejido linfoide: Muere más del 90% de las células linfoides y se altera su migración (homing).
La radiosensibilidad celular varía considerablemente. Los timocitos corticales y las células B y T en reposo son las más vulnerables. Los efectores formados (por ejemplo, las células plasmáticas) son radiorresistentes. La inmunidad celular en general es más resistente a la radiación que la humoral.
Dato curioso: Dosis bajas de radiación (0,1–0,5 Gy) pueden ejercer un efecto inmunoestimulante debido a la generación de especies reactivas de oxígeno. Sin embargo, dicha estimulación no es adaptativa y conduce a un desequilibrio del sistema inmune.
Muerte no radiológica y alteraciones funcionales
Las infecciones bacterianas y virales también pueden provocar la muerte masiva de linfocitos. A menudo esto ocurre debido a la acción de superantígenos (por ejemplo, la exotoxina estafilocócica). Estos se unen a los receptores de células T (TCR) por una vía no convencional, provocando la activación no clonal de un número masivo de linfocitos T CD4+. A la hiperproducción de citocinas le sigue una apoptosis masiva y linfopenia grave.
Además de la muerte celular, las inmunodeficiencias secundarias pueden estar asociadas con la disminución de su función:
- Crecimiento tumoral: En el microentorno tumoral, las células T pierden la expresión de las cadenas $\zeta$ del receptor, por lo que no pueden activarse al entrar en contacto con el antígeno.
- Enzima IDO (indolamina 2,3-dioxigenasa): Es producida por células dendríticas y estromales. La IDO degrada el triptófano y acumula quinurenina, lo que bloquea el ciclo celular de los linfocitos T y suprime la inmunidad.
- Déficit de hormonas tímicas: Conduce a la insuficiencia funcional de las células T, asociada con el aumento del nivel intracelular de AMPc. Se observa un efecto similar en el déficit de zinc.
Inmunodeficiencias fisiológicas (estrés y edad)
El estrés provoca un aumento en el nivel de glucocorticoides.
- El estrés moderado conduce únicamente a una redistribución de los linfocitos en el organismo.
- El estrés intenso y prolongado desencadena la apoptosis masiva de las células sensibles a la cortisona (principalmente timocitos inmaduros), ya que contienen poca proteína antiapoptótica Bcl-2. Esto suprime la inmunidad humoral y acelera el envejecimiento del sistema inmune.
Cambios relacionados con la edad:
- Periodo posnatal temprano: La inmunodeficiencia está asociada con la inmadurez del sistema inmune. Temporalmente, el recién nacido está protegido por anticuerpos maternos de clase IgG, que atraviesan la placenta, y la IgA secretora, que se adquiere a través de la leche materna.
- Envejecimiento: Viene acompañado de una disminución de la actividad tímica y disfunción de las células T.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué fármacos citotóxicos específicos (citostáticos) provocan inmunodeficiencia secundaria?
Entre los fármacos antineoplásicos e inmunosupresores mencionados en las fuentes se encuentran el cisplatino, ciclofosfamida, azatioprina, asparaginasa, metotrexato y micofenolato mofetilo. El cisplatino se indica como un agente citotóxico que daña el ADN linfocitario; para la ciclofosfamida, azatioprina y otros fármacos, las fuentes señalan su uso inmunosupresor o antineoplásico. La ciclofosfamida, el micofenolato y la azatioprina pueden deprimir la inmunidad como parte de la terapia inmunosupresora.
¿En qué infecciones virales se desarrolla una inmunodeficiencia secundaria pronunciada?
Una inmunodeficiencia secundaria pronunciada en el contexto de infecciones virales se desarrolla de manera más significativa en la infección por VIH. La infección por VIH se caracteriza por una disminución drástica en el recuento de linfocitos T CD4+ circulantes; la afectación del sistema inmune constituye la base de la patogenia del SIDA.
¿Qué infecciones oportunistas son características de las inmunodeficiencias secundarias de células T?
Las inmunodeficiencias secundarias de células T se caracterizan por infecciones oportunistas, que incluyen neumonía por *Pneumocystis*, candidiasis, infección por criptococos, aspergilosis, toxoplasmosis y estrongiloidiasis. En la infección por VIH, estas afecciones están asociadas con una disminución pronunciada de los linfocitos T CD4+; la toxoplasmosis y la estrongiloidiasis agravan adicionalmente la inmunodeficiencia celular.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué los linfocitos son tan sensibles a la radiación?
Los linfocitos en reposo expresan débilmente factores de protección contra la apoptosis (proteínas Bcl-2 y Bcl-X_L). Por lo tanto, cuando el ADN sufre daños por radiación, en ellos se desencadena rápidamente una apoptosis dependiente de p53.
¿Cómo se recupera el pool de células T tras una lesión por radiación?
La recuperación ocurre por dos vías: a través de la diferenciación de nuevas células a partir de células madre hematopoyéticas (con la participación del timo) y mediante la proliferación homeostática de los linfocitos T maduros supervivientes bajo la acción de la citocina IL-7.
¿Cuál es el peligro de los superantígenos?
Los superantígenos activan simultáneamente hasta el 20-30% de todos los linfocitos T CD4+, sin requerir un procesamiento previo. Dicha activación masiva culmina en el agotamiento y la apoptosis masiva de estas células, lo que conduce a una inmunodeficiencia de células T.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de proliferación homeostática y adquisición del fenotipo de células de memoria por parte de los linfocitos T
- Reorganización espacial del sistema inmune tras la irradiación (diferencias entre ganglios linfáticos y bazo)
- Causas del aumento en la frecuencia de procesos autoinmunes tras una lesión por radiación
- Interacción de las células T reguladoras (Treg) con las células dendríticas a través de CTLA-4 e inducción de IDO
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