Síndrome linfoproliferativo autoinmunitario (ALPS)
La base del desarrollo del ALPS es la incapacidad de las células del sistema inmunitario para activar a tiempo la apoptosis mediada por receptores. Los linfocitos que ya han cumplido su función no mueren, sino que continúan acumulándose en el organismo.
- Genética: En la mayoría de los casos se produce una mutación en el gen TNFSFR6, ubicado en el cromosoma 10q. Este codifica el receptor Fas (CD95). Con mucha menor frecuencia, los defectos afectan al ligando de Fas o a las caspasas 8 y 10. Matiz importante: la enfermedad se desarrolla únicamente si la mutación altera la región intracelular de la molécula CD95, bloqueando la transmisión de la señal apoptótica.
- Marcadores inmunológicos: En la sangre de los pacientes se detecta hiperinmunoglobulinemia y un grupo patognomónico de linfocitos T que carecen de correceptores CD4 y CD8 (las denominadas células «dobles negativas»: CD3+ CD4- CD8-).
- Cuadro clínico: Se caracteriza por una linfoproliferación benigna (no maligna) y múltiples procesos autoinmunitarios.
IPEX y APECED: el colapso de la tolerancia inmunológica
Estos dos síndromes demuestran claramente lo que ocurre cuando fallan los mecanismos centrales y periféricos de la tolerancia inmunológica. Ambos se manifiestan con endocrinopatías autoinmunitarias graves.
Síndrome IPEX (síndrome de disregulación inmunitaria, poliendocrinopatía y enteropatía ligado al cromosoma X)
- Mecanismo: Una mutación en el cromosoma X afecta al gen maestro FOXP3, que es críticamente necesario para la maduración de los linfocitos T reguladores. Sin ellos, en la periferia se desinhiben los clones linfocitarios autospecificos.
- Manifestaciones: La enfermedad afecta a varones en su primer año de vida. Se desarrollan diabetes mellitus tipo 1, tiroiditis, enteropatía grave (con caquexia), eccema, anemia hemolítica y trombocitopenia. Es característico el aumento de los niveles de IgE y la eosinofilia. El pronóstico es extremadamente desfavorable.
Síndrome APECED (poliendocrinopatía autoinmunitaria, candidiasis y distrofia ectodérmica)
- Mecanismo: El gen AIRE es responsable de la expresión de antígenos organoespecíficos en la zona medular del timo. Esto es necesario para destruir, durante la selección negativa, a los linfocitos T agresivos contra los tejidos propios. Ante un defecto del gen, los linfocitos autorreactivos salen sin obstáculos hacia la periferia.
- Órganos diana: Se afectan las glándulas paratiroides, las glándulas suprarrenales, la glándula tiroides, los órganos genitales y los islotes pancreáticos (desarrollándose diabetes). A menudo se añade una candidiasis grave.
Síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X (XLP)
Una inmunodeficiencia rara en la cual el sistema inmunitario da una respuesta anómala y mortal frente a un desencadenante infeccioso específico: el virus de Epstein-Barr (VEB).
- Defecto molecular: Una mutación en el gen SH2D1A provoca la ausencia o disfunción de la proteína adaptadora SAP. En condiciones normales, esta proteína facilita la transmisión de la señal de activación a través del receptor SLAM mediante la tirosina cinasa Fyn.
- Consecuencia: Sin la proteína SAP, la fosfatasa SH-2 se une libremente al receptor SLAM, lo desfosforila y silencia la señal. Como resultado, los linfocitos T y las células NK (los principales defensores frente a los virus) no pueden activarse.
- Patogenia: El VEB penetra en los linfocitos B (al unirse la molécula gp150 al receptor CD21). Debido a la falta de control, el virus comienza a replicarse sin obstáculos y las células B se activan de forma policlonal.
- Clínica: Se desarrolla una mononucleosis infecciosa fulminante. Las células B infectadas por el VEB, junto con los linfocitos T de funcionamiento inadecuado, infiltran el hígado. Esto provoca necrosis masivas en el tejido hepático, lo que se convierte en la causa principal de muerte de los pacientes. Asimismo, son características la disgammaglobulinemia y un alto riesgo de trastornos linfoproliferativos malignos.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué tipos de mutaciones en el gen TNFSFR6 provocan el desarrollo del ALPS?
El desarrollo del síndrome linfoproliferativo autoinmunitario es provocado por mutaciones en el gen TNFSFR6 (TFRRSF6), que causan alteraciones en la región intracelular de la molécula CD95 (receptor Fas). Como resultado, se produce una expresión disminuida de las moléculas codificadas o una ausencia total de la transmisión de la señal apoptótica. Esto altera la apoptosis de las células del sistema inmunitario mediada por receptores.
Las manifestaciones clínico-de laboratorio incluyen:
- Linfoproliferación (benigna): proliferación excesiva de linfocitos.
- Hiperinmunoglobulinemia: niveles elevados de inmunoglobulinas.
- Procesos autoinmunitarios: agresión contra los tejidos propios.
- Acumulación de células específicas: aumento en sangre del contenido de linfocitos T CD3+ CD4- CD8-.
¿Cuáles son los métodos de tratamiento estándar para el síndrome IPEX?
El método de tratamiento para el síndrome IPEX es el trasplante de médula ósea. La enfermedad constituye una inmunodeficiencia primaria con agresión autoinmunitaria que se manifiesta a una edad temprana.
Principales manifestaciones del síndrome:
- Sistema endocrino: afectación del páncreas y de la glándula tiroides, incluida la diabetes mellitus tipo 1.
- Tracto gastrointestinal: enteropatía grave y afectación intestinal.
El pronóstico es extremadamente desfavorable: los niños afectados fallecen durante el primer año de vida debido a infecciones graves de repetición.
Para recordar el defecto en el IPEX: FOX (zorro) se comió a los linfocitos T reguladores (mutación del FOXP3). Para el APECED: AIRE (aire) en el timo — las células no «ven» sus propios antígenos, la selección no funciona.
Preguntas de clases y exámenes
¿Qué marcador celular en el análisis de sangre indica la presencia de ALPS?
Acumulación en la sangre periférica de los denominados linfocitos T «dobles negativos» con el fenotipo CD3+ CD4- CD8-.
¿Por qué los pacientes con síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X fallecen por daño hepático?
Se produce una infiltración masiva del hígado por células B que proliferan de forma incontrolada bajo la acción del virus de Epstein-Barr, lo que causa una extensa necrosis de los hepatocitos.
¿Cuál es el papel de los linfocitos T reguladores en el síndrome IPEX?
En condiciones normales, previenen el desarrollo de procesos autoinmunitarios. En el síndrome IPEX, debido a un defecto en el gen FOXP3, estas células están ausentes, lo que provoca afectación múltiple de las glándulas endocrinas y del intestino en los niños.
Qué más repasar sobre el tema
- Síndromes de inestabilidad cromosómica: ataxia-telangiectasia (síndrome de Louis-Bar) y síndrome de Nijmegen.
- Síndrome de Wiskott-Aldrich: el papel de la proteína WASP en la polimerización de la actina y la formación de la sinapsis inmunológica.
- Inmunodeficiencia común variable (IDCV) y los mecanismos de desviación hacia Th1.
- Inmunodeficiencia combinada grave (SCID) y el papel del déficit del receptor de IL-7.
- El SIDA como enfermedad por inmunodeficiencia adquirida independiente.
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