Características genéticas y el fenómeno de redundancia
Durante mucho tiempo, el estudio de las inmunodeficiencias primarias se consideró como la observación de «experimentos de la naturaleza». Hoy en día, para comprender su patogenia, el espectro de las alteraciones génicas en humanos se compara con los resultados de la creación de ratones «knockout» de laboratorio (animales con genes inactivados artificialmente).
Una característica fundamental del sistema inmunitario es el fenómeno de redundancia. Muchas funciones (por ejemplo, los efectos de las citocinas) pueden ser llevadas a cabo por varias moléculas diferentes. Si una mutación desactiva un gen, otros asumen su función y el defecto no se manifiesta clínicamente. Por ello, las manifestaciones fenotípicas graves surgen únicamente cuando mutan genes responsables de moléculas absolutamente indispensables.
Curiosamente, en los seres humanos el espectro de inmunodeficiencias congénitas es mucho más reducido que el conjunto de mutaciones que se pueden fijar artificialmente en ratones en el laboratorio. Esto se debe a dos factores:
- Letalidad embrionaria. Si el defecto genético afecta no solo a los linfocitos, sino también a tejidos vitales (por ejemplo, el linaje mieloide), el feto muere ya en el útero. Precisamente por esta razón no encontramos defectos congénitos aislados del linaje mieloide.
- Selección natural. Las mutaciones claramente perjudiciales son eliminadas rápidamente de la población.
Niveles de afectación y síndromes clásicos
El espectro de las inmunodeficiencias linfoides refleja con precisión las etapas de la maduración normal de los linfocitos. La división tradicional en formas celulares, humorales y combinadas se considera hoy obsoleta, ya que, debido a la estrecha conexión entre las ramas del sistema inmunitario, los trastornos aislados prácticamente no existen.
Los principales grupos de alteraciones están vinculados a las etapas de diferenciación celular:
- Trastornos de los precursores precoces: Defectos en el reordenamiento de los receptores de reconocimiento de antígenos (mutaciones de las recombinasas RAG-1, RAG-2) o de los receptores de citocinas (mutación de la cadena γ(c) común). Conducen al desarrollo de una inmunodeficiencia combinada grave (IDCG), en la que se bloquea el desarrollo de los linajes T y B.
- Defectos en el desarrollo de las células T: Incluyen el síndrome de Di Джорджи (alteración del microentorno tímico) y alteraciones en la diferenciación a subpoblaciones (por ejemplo, defectos en las moléculas ZAP-70 o TAP, que conducen a la ausencia de linfocitos T CD8+).
- Trastornos del desarrollo de las células B: Un ejemplo clásico es la agammaglobulinemia de Bruton. Se desarrolla debido a un bloqueo en la transmisión de señales desde el receptor pre-BCR, lo que impide que los linfocitos B continúen su maduración.
- Defectos a nivel de las células maduras: Los problemas en el cambio de isotipo de las inmunoglobulinas provocan un síndrome de hiper-IgM (a menudo debido a una mutación de la molécula coestimuladora CD154) o déficits selectivos (déficit de IgA).
- Trastornos de los mecanismos supresores: Conducen a patología autoinmunitaria debido a un defecto en la eliminación de clones linfocitarios autosensibles (por ejemplo, el síndrome IPEX, que afecta a los linfocitos T reguladores).
Cuadro clínico
Independientemente de la mutación específica, la base del cuadro clínico es siempre la disminución de la resistencia a los patógenos. La principal diana de las infecciones en este caso son los tejidos de barrera (mucosas de las vías respiratorias, de los órganos otorrinolaringológicos, del tracto gastrointestinal y la piel).
Dependencia de los patógenos respecto al eslabón dañado:
- Defecto de células B y del complemento: indefensión ante bacterias extracelulares.
- Disminución de la función de los linfocitos T CD4+: vulnerabilidad frente a patógenos intracelulares que viven en las vesículas de los macrófagos.
- Déficit de células CD8+ y NK: incapacidad para destruir patógenos que han penetrado en el citosol o en el genoma (virus).
Además de las infecciones recurrentes, muchas inmunodeficiencias primarias se caracterizan por una tríada de síndromes agravantes: alergias graves (especialmente en el síndrome de hiper-IgE), múltiples reacciones autoinmunitarias y una alta frecuencia de neoplasias linfoproliferativas malignas (por ejemplo, en el síndrome de Wiskott-Aldrich o la ataxia-telangiectasia).
Principios de diagnóstico
El recuento convencional de linfocitos en sangre circulante solo tiene sentido en las formas más graves, en las que el desarrollo celular está totalmente bloqueado (IDCG, agammaglobulinemia de Bruton). Sin embargo, en la mayoría de los casos, los linfocitos pueden estar presentes en número normal pero ser funcionalmente deficientes.
El diagnóstico moderno incluye obligatoriamente:
- Evaluación de la expresión de moléculas específicas: comprobación del CD154 de membrana, el nivel de clases de inmunoglobulinas y la actividad de los componentes del complemento.
- Métodos moleculares y genéticos: uso de la PCR para identificar genes defectuosos específicos (por ejemplo, btk, ZAP-70, Fas, FOXP3) y determinar la naturaleza de la propia mutación (deleción, mutación de sentido erróneo).
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué mutaciones causan la inmunodeficiencia combinada grave (IDCG)?
La inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) está causada por mutaciones que alteran el desarrollo de los linfocitos a nivel del precursor común o en las fases precoces de la diferenciación. Estas incluyen:
- Déficit de la cadena γ(c) — mutación de la subunidad estructural común de los receptores de citocinas, que provoca la muerte de los precursores precoces.
- Déficit de la cadena α del receptor de IL-7 — causa apoptosis de las células precursoras debido a la ausencia de estímulos para la proliferación.
- Defectos de las recombinasas (RAG-1, RAG-2) — alteran el inicio del proceso de reordenamiento de los genes V.
- Mutación de la proteína cinasa dependiente de ADN — impide la ejecución de las etapas intermedias del reordenamiento génico.
- Déficit enzimático — ausencia de adenosina desaminasa (ADA) o purina nucleósido fosforilasa (PNF), lo que conduce a la acumulación de metabolitos tóxicos.
¿Cuál es el mecanismo de desarrollo de la agammaglobulinemia de Bruton?
El mecanismo de desarrollo de la agammaglobulinemia de Bruton consiste en el bloqueo de la maduración de los linfocitos B debido a una alteración en la transmisión de señales intracelulares. La patología surge como consecuencia de una mutación en el gen Btk, ubicado en el cromosoma X. Este gen codifica la proteincinasa Btk, necesaria normalmente para transmitir la señal de activación desde el receptor pre-BCR intermedio. El déficit de esta enzima provoca la detención completa de la diferenciación de los linfocitos B en el estadio de pre-célula B (pro-BII). Como resultado, en el organismo están ausentes los linfocitos B maduros, las células plasmáticas y los receptores de inmunoglobulinas, lo que causa una alteración grave de la inmunidad humoral.
¿Por mutaciones de qué genes se desarrolla el síndrome de hiper-IgM?
El síndrome de hiper-IgM se desarrolla debido a mutaciones en genes que aseguran la interacción intercelular y el cambio de isotipo de anticuerpos. Estos incluyen:
- Gen TNFSF5 (codifica CD154 o CD40L) — su defecto causa la variante ligada al cromosoma X HIGM1, alterando el contacto de los linfocitos T con las células presentadoras de antígeno.
- Gen del receptor CD40 — la mutación bloquea la interacción con el ligando CD154.
- Gen de la molécula IKKγ — la mutación provoca un síndrome combinado con displasia ectodérmica anhidrótica.
- Gen de la enzima AID (citidina desaminasa inducida por activación) — la mutación causa la forma autosómica recesiva HIGM2, alterando el cambio de isotipo de cadenas pesadas y la hipermutación somática.
¿En qué inmunodeficiencias primarias son frecuentes las neoplasias linfoproliferativas malignas?
Las neoplasias linfoproliferativas malignas son frecuentes en las siguientes inmunodeficiencias primarias:
- Ataxia-telangiectasia — inmunodeficiencia combinada con inestabilidad cromosómica. Las translocaciones específicas (por ejemplo, la transferencia de un fragmento con el gen TCL1 a los genes del receptor de células T) conducen a la formación de leucemia de células T.
- Síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X — se caracteriza por una alta probabilidad de infección de los linfocitos B por el virus de Epstein-Barr debido a un defecto en el gen SH2D1A. Uno de los signos más constantes de la enfermedad es el desarrollo de trastornos linfoproliferativos benignos y malignos.
¿Qué inmunodeficiencias primarias del eslabón fagocítico (linaje mieloide) existen?
No existen inmunodeficiencias primarias basadas en alteraciones de la diferenciación de las células mieloides, ya que tales mutaciones provocan la muerte fetal intrauterina. Sin embargo, existen defectos genéticos de la inmunidad innata en la etapa de ejecución de las funciones efectoras de los fagocitos:
- Enfermedad granulomatosa crónica: asociada a un defecto en las enzimas de los factores bactericidas (por ejemplo, la NADPH oxidasa).
- Síndrome LAD: causado por un defecto en las moléculas de adhesión necesarias para la migración celular.
- Síndrome de Chediak-Higashi: surge debido a alteraciones en los mecanismos de liberación de gránulos intracelulares.
- Neutropenias: neutropenia cíclica y neutropenia congénita ligada al cromosoma X.
¿Qué inmunodeficiencias primarias se desarrollan debido a alteraciones en los mecanismos supresores?
Debido a alteraciones en los mecanismos supresores (regulatorios), se desarrollan síndromes con disregulación inmunitaria en los cuales se ve afectado el control sobre los clones autorreactivos:
- Síndrome IPEX: surge por una mutación en el gen FOXP3, lo que bloquea el desarrollo de los linfocitos T reguladores naturales (Treg), los cuales contienen los clones autoespecíficos.
- Síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS): asociado a defectos en el receptor Fas, el ligando Fas o las caspasas 8 y 10. Esto altera la apoptosis mediada por receptores y la eliminación de linfocitos autoespecíficos.
- Síndrome APECED: causado por una mutación en el gen AIRE, lo que altera la expresión de antígenos organoespecíficos en el timo y afecta la selección negativa de los linfocitos T.
Asimismo, se producen alteraciones similares ante mutaciones en los genes IL-2, sus receptores, TGFβ, CTLA-4 y PD-1.
Para relacionar el componente inmunitario con la localización del patógeno, recuerde: los linfocitos B protegen la «calle» (medio extracelular), los CD4+ revisan las «consignas» o «cámaras de almacenamiento» (vesículas), y los CD8+ junto con las células NK limpian el «cuartel general» (citosol y núcleo celular).
Qué más repasar sobre el tema
- Tecnología de nocaut génico y genes marcadores (neo, HSV-tk)
- Alteraciones en los mecanismos de recombinación de los genes V (papel de los genes RAG-1 y RAG-2)
- Patogenia del síndrome de Di Джорджи y disgenesia tímica
- Mecanismo de desarrollo del síndrome de hiper-IgM (papel de las moléculas CD40 y CD154)
- Alteraciones de la apoptosis en el síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS)
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