Inmunodeficiencias humorales

Alteraciones de la maduración de los linfocitos B (Enfermedad de Bruton)

La agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, o enfermedad de Bruton, se produce debido a una mutación que provoca una deficiencia de la proteína cinasa btk. En condiciones normales, esta enzima es necesaria para la transición de los pre-linfocitos B (que portan un receptor específico) a linfocitos B inmaduros que expresan IgM. En la patología, el proceso de maduración se bloquea por completo en la etapa de pre-linfocito B.

El cuadro clínico se manifiesta con otitis, sinusitis y conjuntivitis frecuentes. Es característica una marcada sensibilidad a micoplasmas y ureaplasmas, que desencadenan neumonías crónicas, cistitis, artritis e infecciones del tejido subcutáneo. Además, estos pacientes suelen desarrollar patologías autoinmunitarias dependientes de Th1 (por ejemplo, artritis reumatoide, síndrome esclerodermiforme, colitis ulcerosa). Debido a la inflamación broncopulmonar crónica, no es raro que se forme una deformidad torácica.

Defectos de costimulación: Síndromes de hiper-IgM (HIGM)

El síndrome de hiper-IgM es un grupo heterogéneo de trastornos basados en la incapacidad de los linfocitos B para cambiar los isotipos de inmunoglobulinas. En la sangre se detectan niveles bajos de IgG e IgA con concentraciones normales o elevadas de IgM. La enfermedad se manifiesta con infecciones recurrentes graves ya en el primer año de vida. La mayoría de los pacientes son varones, lo que se debe al predominio de la forma ligada al cromosoma X.

La causa principal es una falla en la interacción entre las células T y las células presentadoras de antígeno (CPA). Para una respuesta normal, el receptor CD40 en el linfocito B debe unirse al ligando CD154 (CD40L) en el linfocito T colaborador. Se distinguen varias variantes de la patología:

• HIGM1 (ligado al cromosoma X): Defecto del receptor de linfocitos T CD40L. Debido a la ausencia de señal, los linfocitos B no cambian de clase. Los macrófagos y las células dendríticas tampoco se activan, lo que conduce a una menor eficacia en la presentación de antígenos y a una depresión secundaria de los linfocitos Th1.
• HIGM2 (autosómico recesivo): Mutación en el gen de la enzima AID (citidina desaminasa inducida por activación), responsable de la hipermutagénesis y el cambio de isotipo. La expresión de CD40L se mantiene normal.
• HIGM3 (autosómico recesivo): Mutación del gen que codifica la propia molécula CD40, lo que provoca consecuencias similares a las del HIGM1.
• Mutación del gen UNG: Un defecto en la uracilo-N-glicosilasa altera el cambio de clase de las inmunoglobulinas, dando un cuadro clínico similar.

Nota: La displasia ectodérmica anhidrótica, que aparece con la mutación de la molécula IKKγ, también está relacionada con defectos en las vías de señalización.

Defectos específicos en la producción de anticuerpos

• Inmunodeficiencia común variable: Grupo de defectos que alteran la homeostasis de los linfocitos B y la diferenciación de las células productoras de anticuerpos. Las mutaciones pueden afectar a los genes TNFSF20, BLIMP1 o ICOS, lo que altera la producción de factores de supervivencia (BAFF), diferenciación (Blimp-1) o costimulación (ICOS).
• Deficiencia selectiva de IgA: No se ha establecido su naturaleza genética. Se produce una alteración en el cambio de los genes C a Cα. La disminución del nivel de IgA debilita críticamente la defensa humoral de las mucosas.
• Síndrome de hiper-IgE: Se desconoce la causa del aumento excesivo del nivel de IgE. La patología se acompaña de manifestaciones de alergia grave y propensión a la inflamación purulenta.

Síndromes combinados con afectación de la estirpe B

Algunas inmunodeficiencias combinan alteraciones de la inmunidad humoral y celular, así como manifestaciones no inmunológicas:

1. Síndrome de Wiskott-Aldrich (mutación del gen WAS). Un defecto en la proteína WASP altera la interacción de las moléculas de señalización con el citoesqueleto. Como resultado, se afectan la movilidad celular, la fagocitosis, la citólisis por contacto y la presentación de antígenos.
2. Ataxia-telangiectasia (mutación del gen ATM). Un defecto en la cinasa homónima bloquea la reparación de roturas de ADN y el inicio de la apoptosis. Se acumulan células defectuosas y se altera el desarrollo de los linfocitos (especialmente los linfocitos T).
3. Síndrome de Nijmegen (mutación del gen NBS1). La falla en los mecanismos de reparación del ADN provoca alteraciones inmunológicas totalmente análogas a las de la ataxia-telangiectasia.

En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema

Preguntas de clases y exámenes

Qué más repasar sobre el tema

• Interacción de moléculas costimuladoras: el eje CD80-CD28 y CD40-CD154 en condiciones normales.
• Patogenia de los procesos autoinmunitarios en la enfermedad de Bruton (el papel de los linfocitos Th1).
• Mecanismo molecular de la hipermutagénesis y la función de la enzima AID.
• El papel de las proteínas WASP, ATM y NBS1 en el funcionamiento del citoesqueleto y la reparación del ADN en las células immunocompetentes.

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