Glicocorticoides: mecanismo de ação, doses equivalentes e efeitos colaterais.

1. O que são glicocorticoides

Os glicocorticoides são hormônios esteroides sintetizados na zona fasciculada do córtex adrenal, bem como seus análogos sintéticos. O hormônio humano natural é o cortisol (hidrocortisona na forma de medicamento). Os GCs sintéticos — prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triancinolona — foram criados com o objetivo de potencializar o efeito anti-inflamatório e, ao mesmo tempo, reduzir a atividade mineralocorticoide (retenção de sódio e água).

Regulação: o hipotálamo libera o hormônio liberador de corticotrofina (CRH) → a adeno-hipófise libera ACTH → o córtex adrenal secreta cortisol. Existe um mecanismo de feedback negativo: níveis elevados de cortisol inibem tanto o hipotálamo quanto a hipófise. É exatamente isso que está na base da insuficiência adrenal secundária após a interrupção da terapia prolongada com GC.

2. Mecanismo de ação

Mecanismo genômico (principal, desenvolve-se em 30 min – algumas horas):

1. O GC penetra através da membrana celular (molécula lipofílica).
2. Liga-se ao receptor citoplasmático GR (receptor de glicocorticoide), liberando a chaperona HSP90.
3. O complexo GC-GR é transportado para o núcleo.
4. Liga-se ao GRE (glucocorticoid response element) no DNA → ativação da transcrição de genes anti-inflamatórios (lipocortina-1, IκB, MKP-1) e supressão de NF-κB / AP-1 — fatores-chave da inflamação.

Mecanismo não genômico (minutos, em doses altas): interação com receptores de membrana e lipídios da membrana — utilizado na pulsoterapia com metilprednisolona.

Efeitos-chave

• Anti-inflamatório: ↓ expressão de COX-2, fosfolipase A2, citocinas (IL-1, IL-6, TNF-α).
• Imunossupressor: ↓ ativação de linfócitos T, apoptose de linfócitos, ↓ migração de neutrófilos.
• Metabólico: ↑ gliconeogênese, ↑ proteólise muscular, redistribuição de gordura.
• Mineralocorticoide (acentuado na hidrocortisona): retenção de Na⁺ e H₂O, perda de K⁺.

3. Classificação por duração de ação

Quanto maior a meia-vida biológica, mais forte é a supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA).

4. Tabela de doses equivalentes — obrigatória para memorização

Nemotécnica: 20–5–4–0,75 (hidrocortisona → prednisolona → metilprednisolona → dexametasona). Todos proporcionam ≈ o mesmo efeito anti-inflamatório.

5. Indicações para terapia sistêmica

• Terapia de reposição na insuficiência adrenal (doença de Addison, hipopituitarismo).
• Doenças reumáticas: lúpus eritematoso sistêmico (LES), artrite reumatoide em fase ativa, vasculites, polimiosite.
• Reações alérgicas graves, anafilaxia (como adjuvante à adrenalina).
• Asma brônquica (sistêmica na exacerbação; inalatória como tratamento de manutenção).
• Hematologia: púrpura trombocitopênica imunológica, anemia hemolítica, linfomas (nos esquemas CHOP).
• Edema cerebral (dexametasona em tumores, meningite bacteriana).
• Imunossupressão no transplante de órgãos.
• Prevenção da síndrome do desconforto respiratório neonatal (betametasona para gestantes em risco de parto prematuro entre 24–34 semanas).

6. Regimes de dosagem

• Baixas doses: <7,5 mg de prednisolona/dia — reposição fisiológica.
• Doses médias: 7,5–30 mg/dia — base no tratamento reumatológico.
• Doses altas: 30–100 mg/dia — exacerbações, vasculites.
• Pulsoterapia: metilprednisolona 500–1000 mg IV por 3 dias consecutivos — em exacerbações graves de LES, EM, rejeição de transplante.

A administração 1 vez/dia pela manhã (às 7–9h) é mais fisiológica — imita o ritmo circadiano do cortisol, inibindo menos o eixo HPA.

7. Efeitos colaterais

Os GCs são o exemplo clássico de medicamentos com múltiplos efeitos colaterais adorados em exames. O quadro clínico da terapia prolongada assemelha-se à síndrome de Cushing (exógena):

8. Regras de desmantinamento e «withdrawal»

Se os GCs foram usados por > 2–3 semanas em dose ≥ 7,5 mg/dia de prednisona — a interrupção abrupta é perigosa devido ao risco de insuficiência adrenal aguda (crise adrenal: hipotensão, náusea, vômito, fraqueza, choque).

Esquema de desmame gradual (exemplo):

1. Redução de 5–10 mg de prednisona a cada 1–2 semanas até a dose de 20 mg/dia.
2. Depois, redução de 2,5 mg a cada 1–2 semanas até 10 mg/dia.
3. Depois, redução de 1 mg a cada 2–4 semanas até a suspensão completa.

Em caso de estresse (cirurgia, infecção) em pacientes em uso prolongado de GC — aumentar temporariamente a dose ou mudar para hidrocortisona parenteral 100 mg IV a cada 6–8 h.

9. Contraindicações e precauções

• Não há contraindicações absolutas em condições de risco à vida.
• Relativas: infecções bacterianas, fúngicas e virais ativas (incluindo herpes); úlcera péptica; diabetes mellitus; hipertensão grave; osteoporose; histórico de psicoses; gravidez (exceto betametasona para prevenção da SRD).
• Antes da terapia prolongada — densitometria, glicemia, perfil lipídico, rastreio para tuberculose.
• Durante a terapia — cálcio 1000–1500 mg/dia + vitamina D 800–1000 UI/dia, bisfosfonatos conforme indicação.

10. Interações

• AINEs — ↑ risco de úlcera péptica (sinergia).
• Tiazídicos, diuréticos de alça — potencialização da hipocalemia.
• Indutores do CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina) — aceleram o metabolismo dos GCs, reduzem o efeito.
• Inibidores do CYP3A4 (cetoconazol, claritromicina) — aumentam o efeito e os efeitos colaterais.
• Vacinas vivas — contraindicadas durante o uso de doses imunossupressoras.

11. FAQ

Qual GC é considerado o «padrão-ouro» na reumatologia?
Prednisona — devido à dosagem conveniente, farmacocinética acessível e equilíbrio de atividade.

Por que a dexametasona é usada especificamente no edema cerebral?
Ela possui atividade mineralocorticoide nula (não retém água) e atividade anti-inflamatória máxima. A prednisona retém sódio — o que piora o edema.

O que é «pulsoterapia» e quando ela é indicada?
Administração intravenosa de 500–1000 mg de metilprednisolona por 3 dias consecutivos. Indicações: nefrite lúpica grave, exacerbação de EM, rejeição aguda de transplante, vasculites graves.

É possível suspender os GCs abruptamente após um ciclo de 5 dias?
Sim. Ciclos curtos (até 2 semanas) não deprimem significativamente o eixo HPA — podem ser interrompidos sem redução gradual.

Por que os GCs causam hiperglicemia?
Eles estimulam a gliconeogênese hepática, reduzem a captação de glicose pelos tecidos periféricos e aumentam a resistência à insulina. Desenvolve-se o «diabetes esteroidal».

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