Citocromo P450 (CYP): isoformas, indutores, inibidores e interações medicamentosas

1. Informações gerais

• Os citocromos P450 são uma superfamília de monooxigenases contendo heme; há um total de ~57 isoformas em humanos.
• As famílias CYP1, CYP2 e CYP3 são as mais importantes na biotransformação de xenobióticos.
• Fases do metabolismo: fase I (oxidação/redução/hidrólise — frequentemente via CYP) → fase II (conjugação — glicuronidação, sulfatação, acetilação, glutationa).
• O polimorfismo genético determina diferenças individuais.
• As interações mediadas pelo CYP são uma das principais causas de erros de medicação e reações adversas.

2. Principais isoformas

CYP3A4/3A5

• Metaboliza ~50% dos medicamentos.
• Localização: fígado + intestino (substancial eliminação pré-sistêmica).
• Substratos: estatinas (atorvastatina, sinvastatina), bloqueadores dos canais de Ca²⁺, inibidores da protease, macrolídeos, azóis, tacrolimo/ciclosporina, alprazolam, midazolam, sildenafila, quinidina, amiodarona.
• Inibidores: claritromicina, eritromicina, itraconazol, cetoconazol, voriconazol, ritonavir, suco de toranja, cobicistate.
• Indutores: rifampicina, fenitoína, carbamazepina, Erva-de-São-João, efavirenz, glicocorticoides (em menor grau).

CYP2D6

• ~25% dos medicamentos; não é induzido.
• Alto grau de polimorfismo: ultrarrápidos (1–10% em europeus, 30% em etíopes), extensivos/rápidos (normal), intermediários, lentos (5–10% em europeus).
• Substratos: betabloqueadores (metoprolol, propranolol), antidepressivos (fluoxetina, paroxetina, venlafaxina), antipsicóticos (haloperidol, risperidona), codeína/tramadol (pró-fármacos!), tamoxifeno (pró-fármaco), dextrometorfano.
• Inibidores: paroxetina, fluoxetina, bupropiona, quinidina, terbinafina.

CYP2C9

• Substratos: varfarina (isômero S), fenitoína, AINEs (ibuprofeno, celecoxib, diclofenaco), losartana, glimepirida, glipizida.
• Inibidores: fluconazol, amiodarona, trimetoprima/sulfametoxazol, miconazol.
• Indutores: rifampicina, carbamazepina.
• Polimorfismos *2, *3 → metabolizadores lentos → ↑ risco de sangramento com doses padrão de varfarina.

CYP2C19

• Substratos: clopidogrel (pró-fármaco!), IBP (omeprazol, esomeprazol), diazepam, fenitoína, citalopram, escitalopram, voriconazol.
• Inibidores: omeprazol, esomeprazol, fluconazol, fluoxetina.
• Indutores: rifampicina.
• Polimorfismos: metabolizadores lentos (15–20% em asiáticos, 3–5% em europeus) — clopidogrel ineficaz; ↓ ativação em tiol.

CYP1A2

• Substratos: cafeína, teofilina, clozapina, olanzapina, duloxetina, tizanidina, melatonina.
• Inibidores: ciprofloxacino, fluvoxamina, contraceptivos orais, cimetidina.
• Indutores: tabagismo (hidrocarbonetos aromáticos policíclicos), omeprazol, carbamazepina, crucíferas.
• Fumantes: doses de clozapina e olanzapina 50% maiores; ao parar de fumar — risco de toxicidade.

CYP2E1

• Substratos: paracetamol (conversão ao metabólito hepatotóxico NAPQI), etanol, isoniazida, anestésicos inalatórios (halotano).
• Indutores: etanol crônico, isoniazida, obstrução biliar.
• Explica a hepatotoxicidade do paracetamol em alcoolistas crônicos.

CYP2B6

• Substratos: efavirenz, bupropiona, metadona, cetamina, ciclofosfamida.
• Os polimorfismos afetam a eficácia da terapia antirretroviral (TARV).

3. Interações clinicamente relevantes

4. Suco de toranja (grapefruit)

• As furanocumarinas da toranja são inibidores irreversíveis da CYP3A4 no intestino (efeito de 24–72 h).
• Aumentam a biodisponibilidade de sinvastatina, atorvastatina, anlodipino, tacrolimus, ciclosporina, sildenafila, buspirona, amiodarona.
• O consumo concomitante é proibido durante a terapia com substratos da CYP3A4 de margem terapêutica estreita.

5. Pró-fármacos e metabolismo

• Codeína → morfina (CYP2D6).
• Tramadol → O-desmetiltramadol (CYP2D6).
• Clopidogrel → tiol ativo (CYP2C19 + 3A4).
• Tamoxifeno → endoxifeno (CYP2D6).
• Ciclofosfamida → metabólitos alquilantes (CYP2B6, 3A4).
• Losartana → EXP3174 (CYP2C9).
• Nota: em metabolizadores lentos, os pró-fármacos são ineficazes; em ultrarrápidos, há toxicidade.

6. Farmacogenética

• CYP2D6: > 100 variantes; classificação em PM (lentos), IM (intermediários), EM (extensos/normais), UM (ultrarrápidos).
• CYP2C19: *2, *3 — lentos; *17 — ultrarrápidos (↓ eficácia de IBP).
• CYP2C9: *2, *3 — reduzem a atividade → doses mais baixas de varfarina.
• VKORC1 — alvo da varfarina, contribuição para a variabilidade da dose.
• Testes de acordo com as recomendações do CPIC e do FDA (tabelas farmacogenéticas no PharmGKB).

7. Inibidores da CYP — classificação

• Fortes (↑ AUC ≥ 5×): claritromicina, itraconazol, cetoconazol, ritonavir, cobicistate, toranja.
• Moderados (AUC ↑ 2–5×): eritromicina, fluconazol, diltiazem, verapamil.
• Fracos (AUC ↑ 1,25–2×): cimetidina, ciprofloxacino.
• Baseados no mecanismo (necrotic/suicide) — inativação irreversível (claritromicina, toranja, ritonavir).

8. Indutores da CYP

• Fortes (↓ AUC ≥ 80 %): rifampicina, fenitoína, carbamazepina, erva-de-são-joão, enzalutamida.
• Moderados: efavirenz, modafinila, bosentana, barbitúricos.
• Indução — efeito lento (7–14 dias), requer acúmulo da enzima.
• Após a descontinuação do indutor — queda («downfall») dos níveis do substrato em 2–4 semanas.

9. Situações especiais

• Gravidez: ↑ CYP3A4, 2D6 → podem ser necessários ajustes de dose (fenitoína, labetalol).
• Crianças: maturação das isoformas da CYP durante o primeiro ano; doses por kg não são equivalentes às de adultos.
• Idosos: redução do fluxo sanguíneo hepático e da atividade de algumas CYP → ↓ doses iniciais.
• Insuficiência hepática: redução da CYP, ajuste conforme Child-Pugh.
• Estados críticos: variabilidade da CYP, a inflamação suprime a CYP3A4.

10. Recomendações clínicas

• Verificação de interações medicamentosas por meio de bases de dados (UpToDate Lexicomp, Medscape, Drugs.com, farmacêuticos clínicos).
• Minimização da polifarmácia.
• Testes farmacogenéticos em terapias crônicas com fármacos de margem terapêutica estreita (varfarina, clopidogrel, ADTs, antiepilépticos).
• Orientação ao paciente para evitar toranja e erva-de-são-joão.

11. FAQ

Por que a codeína é contraindicada em crianças < 12 anos?
CYP2D6 variável; em metabolizadores ultrarrápidos, conversão rápida em morfina com risco de depressão respiratória. Alerta de tarja preta (black-box warning) do FDA desde 2013.

Como verificar interações?
Bases de dados: UpToDate Lexicomp, Drugs.com, Medscape. Na Rússia — Vidal, GRLS. Consulta com farmacêutico clínico em esquemas complexos.

Quais IBPs é melhor associar ao clopidogrel?
Pantoprazol e rabeprazol inibem menos a CYP2C19. Omeprazol, esomeprazol — ↓ do efeito do clopidogrel (o mais clinicamente significativo).

É possível prescrever doses habituais de clozapina a fumantes?
Não; o tabagismo induz a CYP1A2 → doses de clozapina e olanzapina 30–50 % maiores do que em não fumantes. Ao parar de fumar — ajuste da dose para baixo.

Por que a rifampicina é perigosa em combinações?
Potente indutor da CYP3A4, 2C9, 2C19, 1A2 + P-gp → ↓ dos níveis de muitos medicamentos (varfarina, anticoncepcionais, antirretrovirais, tacrolimus). Sempre verificar interações ao prescrever.

Veja também: Farmacocinética · Anticoagulantes · Antidepressivos · Antibióticos · Catálogo de farmacologia