Mécanisme d'action
La base de la pathogénie de l'inflammation allergique des voies aériennes repose sur le métabolisme de l'acide arachidonique. Dans le cytosol, sous l'action de l'enzyme 5-lipoxygénase, il est synthétisé en un précurseur instable, le leucotriène A₄ (LTA₄). Ensuite, la voie se sépare : une partie conduit à la formation de LTB₄ (responsable du chimiotaxisme), tandis que l'autre partie se transforme en leucotriènes cystéiniques : LTC₄, LTD₄, LTE₄.
Ces puissants médiateurs pro-asthmatiques sont libérés par les mastocytes et les éosinophiles. Historiquement, ce pool de substances était appelé « substance à réaction lente de l'anaphylaxie ». Une fois sortis de la cellule, ils se fixent sur les récepteurs CysLT₁ spécifiques situés sur les membranes des cellules musculaires lisses des bronches.
Le zafirlukast est un antagoniste sélectif et réversible. Il occupe de manière compétitive les récepteurs CysLT₁, empêchant la fixation des leucotriènes endogènes et interrompant la cascade pathologique à l'étape finale des récepteurs.
Effets pharmacologiques
En bloquant les récepteurs, le médicament supprime les effets normalement induits par l'activation des récepteurs CysLT₁. Les principaux effets pharmacodynamiques comprennent :
- Suppression de la bronchoconstriction : prévention et levée du spasme des muscles lisses bronchiolaires induit par les leucotriènes.
- Action anti-inflammatoire : réduction de la perméabilité de la paroi vasculaire du micro-lit circulatoire, ce qui conduit à une diminution de l'exsudation plasmatique et à la résorption de l'œdème de la muqueuse des voies respiratoires.
- Réduction de la sécrétion : inhibition de l'hypersécrétion de mucus par les glandes bronchiques, ce qui améliore la perméabilité bronchique.
- Freinage de l'infiltration cellulaire : réduction de la migration des éosinophiles vers le foyer inflammatoire.
Indications thérapeutiques
Le médicament est destiné au traitement de fond, son effet s'installe lentement (en l'espace d'une journée). Il ne convient pas à la prise en charge des états de mal asthmatique aigus. En pratique clinique, il est utilisé pour :
- La prévention à long terme et la prophylaxie des crises d'asthme bronchique.
- Le traitement des patients souffrant d'asthme à l'aspirine, chez qui les antileucotriènes montrent une efficacité pathogénique particulière.
- Le traitement symptomatique de la rhinite allergique.
Effets indésirables
Le médicament est généralement bien toléré, mais les effets indésirables suivants sont possibles :
- Fréquents : troubles dyspeptiques (y compris gastrite), céphalées, pharyngite.
- Rares : apparition d'un syndrome de Churg-Strauss (angélite granulomateuse allergique) — une atteinte vasculaire systémique grave.
Particularités pharmacocinétiques et prescription
L'absorption intestinale du zafirlukast est lente et incomplète. La présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal réduit significativement son absorption. C'est pourquoi la règle d'or de la prise est de le prendre strictement à jeun (1 heure avant ou 2 heures après les repas). La demi-vie ($t_{1/2}$) est d'environ 10 heures, ce qui impose une administration 2 fois par jour.
Interactions médicamenteuses : contrairement au montélukast, le zafirlukast est un inhibiteur des enzymes microsomales hépatiques (de la famille du cytochrome P450). Cela exige une grande vigilance de la part du clinicien : en thérapie combinée, le zafirlukast peut ralentir le métabolisme et prolonger l'action d'autres médicaments.
Exemple de prescription : Disponible en comprimés de 0,02–0,04 g.
Rp.: Tab. Zafirlukasti 0,02 D.t.d. N. 28 S. Par voie orale, 1 comprimé 2 fois par jour (strictement à jeun).
En bref : réponses aux questions sur le sujet
Quelles isoenzymes du cytochrome P450 le zafirlukast inhibe-t-il ?
Le zafirlukast (Zafirlukast) inhibe les enzymes microsomales hépatiques appartenant à la famille du cytochrome P450. Les isoenzymes exactes soumises à cette inhibition ne sont pas détaillées dans les données présentées. Il est établi qu'un tel impact sur les systèmes enzymatiques hépatiques nécessite une prudence particulière lors de l'association avec d'autres médicaments. Cela est dû au fait que la suppression de l'activité enzymatique microsomale peut ralentir le métabolisme et, par conséquent, prolonger l'action d'autres médicaments administrés conjointement avec le zafirlukast.
Quels sont les paramètres pharmacocinétiques complets du zafirlukast ?
Les paramètres pharmacocinétiques du zafirlukast (Zafirlukast) comprennent les caractéristiques connues suivantes :
- Absorption (Absorptio) — lente et incomplète au niveau intestinal.
- Influence alimentaire (Cibus) — les aliments altèrent l'absorption, le médicament doit donc être pris à jeun (1 heure avant ou 2 heures après les repas).
- Demi-vie ($t_{1/2}$) — d'environ 10 heures, ce qui justifie une prise biquotidienne.
- Métabolisme (Metabolismus) — le médicament est métabolisé par les enzymes microsomales hépatiques.
Les paramètres complets ne sont pas fournis dans les sources.
Le suffixe « -lukast » indique le mécanisme : Lukast = bloquant des récepteurs (Nœuds) de leucotriènes. Zafirlukast ralentit (Zamedliaet) les enzymes hépatiques (contrairement au montélukast).
Questions des cours et des examens
Pourquoi le zafirlukast n'est-il pas utilisé pour soulager une crise d'asthme aiguë ?
Le médicament n'agit pas immédiatement. Son effet clinique se développe lentement, en l'espace d'une journée, c'est pourquoi il est exclusivement destiné à la prévention programmée des crises.
Quelle est la principale différence pharmacocinétique entre le zafirlukast et le montélukast ?
Le zafirlukast est un inhibiteur des enzymes microsomales hépatiques (du cytochrome P450), ce qui augmente le risque d'interactions médicamenteuses. Le montélukast ne possède pas cette propriété.
Comment l'alimentation influence-t-elle la prise de zafirlukast ?
La nourriture altère l'absorption intestinale, déjà incomplète, du médicament. Il doit être pris strictement à jeun : une heure avant ou deux heures après le repas.
À étudier également sur le sujet
- La cascade de l'acide arachidonique et le rôle de la 5-lipoxygénase
- Différences entre les antagonistes des récepteurs des leucotriènes et les inhibiteurs de la synthèse des leucotriènes (zileuton)
- Pathogénie de l'asthme bronchique induit par l'aspirine (« asthme à l'aspirine »)
- Syndrome de Churg-Strauss : étiologie et tableau clinique
- Enzymes microsomales hépatiques et isoenzymes du cytochrome P450
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