Mécanisme d'action et pharmacocinétique
Sur le plan de sa structure chimique, la gentamicine est un composé polaire et hydrophile : des aminosucres sont liés par des liaisons glycosidiques à un alcool cyclique (l'aminocyclitol). À l'état naturel, elle est produite par des actinomycètes du genre Micromonospora (d'où le suffixe « -mycine »).
Son mécanisme d'action est lié à l'inhibition de la synthèse protéique. Le transport du médicament vers sa cible (la sous-unité ribosomique 30S) se fait en deux étapes : une diffusion passive à travers la paroi cellulaire et un transport actif à travers la membrane cytoplasmique.
Pharmacocinétique :
- Le volume de distribution moyen ($V_d$) est d'environ 15 L. Cela correspond anatomiquement au volume du liquide extracellulaire (somme des volumes plasmatique et interstitiel).
- En tant que substance hydrophile, la gentamicine traverse l'endothélium capillaire, mais ne traverse pas les membranes cellulaires. Par conséquent, elle ne pénètre pas à l'intérieur des cellules et s'avère totalement inefficace contre les infections intracellulaires.
- Elle ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique (BHE) et n'est donc pas utilisée dans le traitement des méningites bactériennes.
- Elle est éliminée par les reins sous forme inchangée. En cas d'insuffisance rénale, il se produit une cumulation (accumulation) du médicament, ce qui augmente considérablement le risque d'effet toxique.
Effets pharmacologiques et spectre
La gentamicine est un antibiotique puissant, indiqué dans le traitement des infections sévères.
- Elle possède une haute efficacité contre les bactéries à Gram négatif, en premier lieu Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas aeruginosa).
- Elle est efficace contre la tularémie.
- Différence importante par rapport à la 1re génération : elle est pratiquement inactive sur *Mycobacterium tuberculosis* (contrairement à la streptomycine et à la kanamycine).
Indications thérapeutiques
Voie systémique (intramusculaire, intraveineuse) : Indiquée dans les infections graves à germes Gram négatif résistants aux autres antibiotiques :
- Sepsis et endocardite infectieuse.
- Pneumonies sévères.
- Infections abdominales et urogénitales compliquées.
- Brucellose (utilisée en association avec les antibiotiques de première intention : les tétracyclines).
Voie locale :
- En chirurgie et en dermatologie : traitement des plaies infectées des tissus mous et des brûlures (voie cutanée sous forme de pommade à 0,1 %).
- En ophtalmologie : infections oculaires bactériennes telles que blépharite, kératite, kératoconjonctivite, iridocyclite (utilisation de collyres à 0,3 % et de pommade ophtalmique à 0,1 %).
Effets indésirables et contre-indications
Les effets indésirables de la gentamicine peuvent survenir même aux doses thérapeutiques et limiter considérablement son utilisation, allant jusqu'à son exclusion de la pratique clinique.
- Le principal danger, caractéristique de l'ensemble de la famille des aminosides, est l'ototoxicité (troubles de l'audition).
- Le risque d'effet toxique est multiplié en cas de maladies systémiques des organes excréteurs (insuffisance rénale) en raison de la diminution de la vitesse d'élimination et de la cumulation.
- Les pathologies cardiovasculaires et pulmonaires peuvent provoquer des troubles hémodynamiques, ce qui altère la distribution du médicament dans l'organisme.
Interaction médicamenteuse
La paroi cellulaire de certaines bactéries (par exemple les entérocoques) est peu perméable aux aminosides en monothérapie. Dans de tels cas, on associe un antibiotique $\beta$-lactamine.
C'est un exemple classique de synergie (potentialisation) :
- Les $\beta$-lactamines inhibent la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne.
- La perméabilité de la paroi augmente.
- Le transport de la gentamicine à l'intérieur de la cellule vers les ribosomes est facilité.
Exemples : en cas d'infection à entérocoques, la gentamicine est associée à la benzylpénicilline, et en cas d'infection à *Klebsiella*, à des pénicillines antipyocyaniques.
Formes galéniques et posologie
Le médicament est disponible sous plusieurs formes pour administration systémique et locale. La posologie pour les voies IM et IV est calculée en fonction du poids corporel : 0,0004 g/kg.
- Poudre en flacons de 0,08 g.
- Solution en ampoules à 4 % - 1-2 ml.
- Pommade ophtalmique à 0,1 % - 10-15 g.
- Collyre en solution à 0,3 % (1 à 2 gouttes instillées dans le sac confunctival).
- Pommade à usage cutané à 0,1 %.
Exemple d'ordonnance pour une solution en ampoules : Rp. : Sol. Gentamycini sulfatis 4% - 2 ml D.t.d. N. 10 in ampull. S. Par voie intramusculaire, 2 ml 2 fois par jour.
Exemple d'ordonnance pour un collyre : Rp. : Sol. Gentamycini sulfatis 0,3% - 5 ml D.S. 1 à 2 gouttes dans le sac conjonctival 3 fois par jour.
En bref : réponses aux questions sur le sujet
Quels sont les effets indésirables spécifiques, autres que l'ototoxicité, provoqués par la gentamicine ?
Outre l'ototoxicité, la gentamicine, en tant que représentant typique des aminosides, provoque une néphrotoxicité et des troubles de la transmission neuromusculaire.
- Néphrotoxicité : atteinte toxique rénale sévère, dont le risque est considérablement accru en cas d'association ou de substitution d'un médicament par un autre au sein de la même famille.
- Troubles de la transmission neuromusculaire : complication indésirable spécifique qui se manifeste cliniquement par un effet curarisant.
Quelles sont les contre-indications absolues à la prescription de la gentamicine ?
Les contre-indications absolues à l'administration de la gentamicine incluent l'hypersensibilité, les affections rénales graves et les pathologies de l'organe de l'ouïe.
- Hypersensibilité : contre-indication absolue générale pour toutes les familles d'antibiotiques.
- Affections rénales : incluent l'insuffisance rénale, la néphrite, la pyélonéphrite, la néphrose ainsi que la néphropathie diabétique, même à un stade débutant.
- Pathologies de l'organe de l'ouïe : en particulier la névrite du nerf cochléaire.
Contre quelles bactéries à Gram négatif spécifiques, en plus du pyocyanique, la gentamicine est-elle active ?
Outre *Pseudomonas aeruginosa* (Pseudomonas aeruginosa), la gentamicine est efficace dans la tularémie. En cas d'infection à *Klebsiella*, elle est utilisée en association avec des pénicillines antipyocyaniques.
GENTamicine — Bactéries à Gram négatif (Gram-), Pus (*Pseudomonas aeruginosa*), Surdité (ototoxicité).
Questions des cours et des examens
Pourquoi la gentamicine n'est-elle pas utilisée dans la méningite bactérienne ?
Le médicament est un composé hydrophile, il se distribue uniquement dans le liquide extracellulaire et ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique (BHE).
Quel est le rationale de l'association de la gentamicine avec les pénicillines dans l'infection à enterococcus ?
Il s'agit d'un exemple de synergie (potentialisation). Les pénicillines perturbent la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne, augmentant sa perméabilité et facilitant le transport de la gentamicine vers les ribosomes à l'intérieur de la cellule.
Comment l'insuffisance rénale affecte-t-elle la pharmacocinétique de la gentamicine ?
Le médicament est éliminé par les reins sous forme inchangée. En cas de pathologie rénale, il se produit une cumulation (accumulation) de la substance dans l'organisme, ce qui augmente considérablement le risque d'ototoxicité.
La gentamicine est-elle active sur les mycobactéries de la tuberculose ?
Non. Contrairement aux aminosides de 1re génération (streptomycine, kanamycine), la gentamicine est pratiquement sans effet sur l'agent de la tuberculose.
À étudier également sur le sujet
- Classification des aminosides par générations (I, II, III) et leurs différences.
- Mécanismes du développement de la résistance bactérienne aux aminosides.
- Particularités de la pharmacocinétique des antibiotiques hydrophiles et volume de distribution.
- Caractéristique comparative de la gentamicine, de la tobramycine et de l'amikacine.
- Principes de l'antibiothérapie combinée : synergie, effet additif et antagonisme.
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