Mécanisme d'action
Selon la structure chimique de son hétérocycle, le médicament appartient aux triazoles (il contient un cycle à cinq chaînons comportant trois atomes d'azote).
Le mécanisme d'action repose sur une haute sélectivité envers l'enzyme fongique 14$\alpha$-déméthylase. Le principal avantage pharmacodynamique du fluconazole par rapport aux dérivés imidazolés (comme le kétoconazole) réside dans sa sélectivité : le médicament ne bloque pratiquement pas l'enzyme 17,20-desmolase humaine. De ce fait, il ne perturbe pas la synthèse des hormones sexuelles endogènes ni des glucocorticoïdes.
La pharmacocinétique
Le fluconazole est un composé hydrophile. Il est administré par voie orale et intraveineuse.
- Absorption : En cas d'administration orale, il est parfaitement absorbé, sa biodisponibilité atteignant environ 100 %. La différence cruciale avec le kétoconazole et l'itraconazole est que l'absorption du fluconazole ne dépend pas du pH gastrique.
- Distribution : Le médicament diffuse librement dans tous les liquides de l'organisme. On le retrouve à des concentrations thérapeutiques dans les crachats, l'urine, la salive et, ce qui est particulièrement important en clinique, dans le liquide céphalo-rachidien (LCR).
- Élimination : Assurée principalement par les reins.
Indications thérapeutiques
Le fluconazole est utilisé pour le traitement des mycoses systémiques et des dermatomycoses. Il constitue le médicament de premier choix (Drug of Choice) dans les cas de :
- Candidose systémique ;
- Méningite à cryptocoques ;
- Méningite à coccidioïdes.
Remarque : L'utilisation du fluconazole dans les méningites permet d'éviter l'administration intrathécale d'amphotéricine B, qui est associée à de graves complications.
Le médicament est également utilisé dans le cadre d'un traitement étiologique de la dysbiose. Lors de la prise d'antibiotiques à large spectre, la microflore utile des muqueuses est détruite, l'immunité locale diminue et la prolifération active de champignons opportunistes du genre Candida s'amorce. Le fluconazole est prescrit pour inhiber ce processus.
Limitations du spectre :
- Absolument inefficace dans l'aspergillose.
- Moins efficace que l'itraconazole dans le traitement de la blastomycose, de l'histoplasmose et de la sporotrichose.
Effets indésirables et interactions
Le médicament présente un profil de toxicité faible, ce qui explique sa large utilisation (malgré son coût).
- Effets indésirables fréquents (environ 10 %) : troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée).
- En cas de traitement prolongé : alopécie réversible (chute de cheveux) possible.
- Complications rares mais graves : syndrome de Stevens-Johnson, insuffisance hépatique.
Interactions médicamenteuses : Il convient de garder à l'esprit que la prise simultanée de barbituriques réduit la concentration sanguine de fluconazole.
Formes galéniques et prescription
Selon le formulaire de prescription, le médicament se présente sous les formes suivantes :
- Gélules à 0,05 ; 0,1 ; 0,15 et 0,2 g ;
- sirop à 0,5 % ;
- solution intraveineuse à 0,2 %.
La posologie par voie orale et intraveineuse varie de 0,05 à 0,4 g.
Exemple de prescription (gélules à 150 mg dans la candidose) : Rp.: Caps. Fluconazoli 0,15 D.t.d. N. 1 S. Par voie orale, 1 gélule en prise unique.
En bref : réponses aux questions sur le sujet
Quels sont les médicaments qui présentent des interactions cliniquement significatives avec le fluconazole ?
Le fluconazole interagit avec un certain nombre de médicaments.
- Amitriptyline, ciclosporine, phénytoïne, warfarine — le fluconazole augmente leur concentration.
- Barbituriques, carbamazépine, isoniazide — diminuent la concentration de fluconazole.
Quel est l'effet du fluconazole sur les enzymes du système cytochromique P450 humain ?
Le fluconazole exerce un effet moindre sur les enzymes homologues du cytochrome P450 humain par rapport aux autres azoles. Les triazoles présentent une sélectivité plus élevée envers la 14α-déméthylase fongique et ne bloquent pratiquement pas l'enzyme 17,20-desmolase humaine, ne perturbant ainsi pas la synthèse des hormones sexuelles et des glucocorticoïdes.
Quelles sont les contre-indications à l'utilisation du fluconazole ?
Le fluconazole est contre-indiqué pendant la grossesse, en particulier au Ier trimestre, en raison du risque d'effet tératogène. Aux premiers stades, des données indiquent un risque de malformations des membres chez le fœtus.
Fluconazole — « Fluor, Triazole, Liqueur » (Liquor). Trois mots qui rappellent sa structure (2 atomes de fluor, 3 atomes d'azote dans le cycle) et son principal avantage clinique : la libre pénétration dans le liquide céphalorachidien.
Questions des cours et des examens
Pourquoi le fluconazole est-il plus sûr que le kétoconazole pour le système endocrinien ?
Le fluconazole possède une haute sélectivité pour la 14α-déméthylase fongique et ne bloque pratiquement pas la 17,20-desmolase humaine. Par conséquent, il n'inhibe pas la synthèse des hormones stéroïdiennes (sexuelles et glucocorticoïdes).
La biodisponibilité du fluconazole dépend-elle de l'acidité gastrique ?
Non. Contrairement à l'itraconazole et au kétoconazole, l'absorption du fluconazole ne dépend pas du pH gastrique, ce qui rend son administration plus prévisible.
Peut-on utiliser le fluconazole pour traiter l'aspergillose ?
Non, le médicament est inefficace contre les champignons du genre Aspergillus. Dans de tels cas, d'autres antimycosiques sont nécessaires (par exemple, l'itraconazole).
Quel est le rôle du fluconazole dans le traitement des méningites fongiques ?
Grâce à son caractère hydrophile et à sa capacité à pénétrer librement dans le LCR, il est le traitement de choix dans les méningites à cryptocoques et à coccidioïdes, remplaçant l'administration intrathécale lourde d'amphotéricine B.
À étudier également sur le sujet
- Caractéristique comparative des dérivés du triazole et de l'imidazole
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