Papel de los leucotrienos en la patogenia del broncoespasmo
Los leucotrienos cisteinílicos (que incluyen las fracciones $LTC_4$, $LTD_4$ y $LTE_4$) desempeñan un papel fundamental en el desarrollo de las reacciones alérgicas e inflamatorias de las vías respiratorias. Anteriormente, en la literatura médica, este complejo de mediadores se conocía con el término «sustancia de reacción lenta de la anafilaxia».
Al liberarse en los tejidos, los leucotrienos estimulan receptores CysLT específicos ubicados en las células de músculo liso de los bronquiolos. Esta interacción desencadena una cascada de reacciones: se produce un broncoespasmo intenso, aumenta la permeabilidad de los vasos sanguíneos, se incrementa la exudación y se agrava rápidamente el edema de la mucosa bronquial. Los antileucotrienos están diseñados para romper esta cadena patológica.
Clasificación y mecanismos de acción
La intervención farmacológica en el metabolismo de los leucotrienos es posible en dos etapas diferentes. Por este motivo, se distinguen dos grupos principales de fármacos:
- Inhibidores de la síntesis de leucotrienos (inhibidores de la 5-lipooxigenasa). El principal representante del grupo es el zileuton. El fármaco actúa en la etapa de formación de los mediadores inflamatorios. Inhibe de forma selectiva la enzima 5-lipooxigenasa (5-LOX), bloqueando por completo la biosíntesis de leucotrienos a partir del ácido araquidónico.
- Bloqueadores de los receptores de leucotrienos. Este grupo incluye el zafirlukast, el montelukast y el pranlukast. Su mecanismo de acción consiste en el bloqueo competitivo de los receptores. Por ejemplo, el zafirlukast bloquea selectivamente los receptores para $LTD_4$ en las células de músculo liso. Los fármacos de este grupo no impiden la formación de leucotrienos, pero les niegan la capacidad de unirse a su blanco, neutralizando eficazmente su efecto broncoconstrictor.
Efectos farmacológicos y uso
El objetivo principal de la prescripción de antileucotrienos es el tratamiento a largo plazo y la profilaxis de las crisis de asma bronquial, así como el tratamiento de la rinitis alérgica. Es importante comprender que estos fármacos no son adecuados para el alivio de las crisis agudas, el diagnóstico ni la rehabilitación. El efecto de su administración se desarrolla de manera lenta (en el caso del zafirlukast, alrededor de un día).
Además de eliminar el broncoespasmo provocado por los leucotrienos cisteinílicos, los bloqueadores de los receptores ejercen un marcado efecto antiinflamatorio. Reducen la permeabilidad de la pared vascular, disminuyen la exudación y alivian el edema de la mucosa bronquial.
Características farmacocinéticas y seguridad
Los fármacos se administran por vía oral (por boca), pero presentan diferencias sustanciales en su metabolismo:
- Zafirlukast: La absorción intestinal es lenta e incompleta. La presencia de alimentos en el estómago empeora aún más la absorción, por lo que los comprimidos deben tomarse estrictamente en ayunas (1 hora antes o 2 horas después de las comidas). Su semivida es de aproximadamente 10 horas, lo que requiere su administración 2 veces al día. El fármaco inhibe las enzimas microsomales hepáticas, por lo que puede prolongar la acción de otros medicamentos. Efectos secundarios: dispepsia, gastritis, faringitis, cefalea.
- Montelukast: Es un antagonista selectivo de los receptores CysLT. Aunque también se metaboliza por las enzimas microsomales hepáticas, el fármaco en sí no las inhibe. Esto garantiza un bajo potencial de interacciones medicamentosas a nivel metabólico; el montelukast no altera la duración de la acción de otros fármacos.
- Zileuton: Se caracteriza por una rápida absorción en el tracto gastrointestinal, pero con una semivida muy corta (de solo 1 a 2,3 horas). Durante su administración pueden aparecer fiebre, mialgia (dolor muscular), dispepsia y mareos.
Patogenia del «asma por aspirina»
Una indicación específica para la prescripción de zileuton es la profilaxis del «asma por aspirina», un broncoespasmo grave provocado por la administración de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
La base de esta complicación es el fenómeno de «desviación de sustrato». Los inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa (especialmente el ácido acetilsalicílico) bloquean por completo la vía de la ciclooxigenasa en el metabolismo del ácido araquidónico. Como resultado, todo el ácido araquidónico acumulado se «desvía» (se redirige) hacia la vía alternativa de la lipooxigenasa. Esto conduce a una síntesis excesiva e incontrolada de leucotrienos y, en consecuencia, a la asfixia. El zileuton, al bloquear la 5-lipooxigenasa, interrumpe esta vía y previene el desarrollo del broncoespasmo.
Para no confundir el efecto de los fármacos sobre el hígado, recuerde: el Montelukast no toca las enzimas microsomales (es seguro en terapia combinada), mientras que el zafirlukast las inhibe.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué los antileucotrienos no se utilizan para el alivio de una crisis asmática aguda?
Su efecto farmacológico se desarrolla con demasiada lentitud (por ejemplo, en el zafirlukast, alrededor de un día). Estos medicamentos están destinados exclusivamente a la profilaxis a largo plazo de las crisis, no a la atención de urgencia.
¿Cómo influyen los alimentos en la farmacocinética del zafirlukast?
Los alimentos empeoran considerablemente su ya lenta e incompleta absorción intestinal. Por lo tanto, el fármaco debe tomarse estrictamente en ayunas: una hora antes de comer o dos horas después.
¿En qué consiste el fenómeno de «desviación de sustrato» en el asma por aspirina?
Al bloquear la ciclooxigenasa con AINE no selectivos, todo el ácido araquidónico se redirige hacia la vía de la lipooxigenasa. Esto provoca una síntesis excesiva y brusca de leucotrienos, lo que conduce inevitablemente al broncoespasmo.
Qué más repasar sobre el tema
- Estructura química del zafirlukast y el montelukast
- Efectos antiinflamatorios de los bloqueadores de los receptores de leucotrienos
- Efectos secundarios del zileuton: fiebre, mialgia, mareos
- Uso de antileucotrienos en la rinitis alérgica
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